Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发

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Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发
3 E, [  ?9 U- \7 W" m: ]来源：生物世界 2024-04-15 09:18
  j: w3 ~, q$ H$ n& u. P! D. n+ u8 x这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。
- ]2 b9 `' i% Q. e6 |% K, N3 O近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心及Elicio Therapeutics的研究人员联合多家研究机构，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial 的研究论文。
  |. b; M. E, r' u! _6 x5 L+ Q# z这项研究开展了一项1期临床试验，所测试的一款癌症疫苗ELI-002 2P，表现出可预防KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌复发的潜力。ELI-002 2P是一种淋巴结靶向的癌症疫苗，旨在通过“训练”T细胞识别KRAS突变，使它们能够识别和清除KRAS突变的癌细胞，从而降低肿瘤复发的可能性。
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KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，该基因突变存在于四分之一的实体肿瘤中，并且在肺癌、结直肠癌和胰腺癌（90%为KRAS突变）等致命性癌症中突变率更高。因此，KRAS驱动突变（mKRAS）是这一类肿瘤生存所需的、有吸引力的免疫治疗靶点。7 D" @1 ^1 i  ]1 P+ s
已有研究开发出mKRAS导向的过继T细胞疗法，并在癌症患者中成功诱导了免疫应答。然而，T细胞疗法仅限于特定突变和人类白细胞抗原（HLA）等位基因，制备工艺复杂且成本高昂，并伴有潜在的细胞因子释放综合征和神经毒性。相比之下，癌症疫苗接种提供了在不同HLA背景下扩大内源性mKRAS导向T细胞的潜力，并且制造简单，可用性高。
: J, L8 I- F! `+ m" ]在这项研究中，研究团队开发了一款针对结直肠癌和胰腺癌的、淋巴结靶向的mKRAS特异性癌症疫苗——ELI-002 2P。该疫苗通过两亲性（Amph）修饰的KRASG12D和KRASG12R突变肽（Amph-peptides-2P）和CpG寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）增强淋巴结递送和免疫应答。
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9 V+ |. ]1 R. m" T癌症疫苗ELI-002 2P的生产过程和作用机制
  u8 S5 k$ v; D' L6 f, t9 A研究团队围绕ELI-002 2P开展了一项1期临床试验，主要终点包括安全性和推荐的2期剂量，次要终点是肿瘤生物标志物反应（纵向ctDNA或血清肿瘤抗原），探索性终点包括免疫原性和无复发生存期（RFS）。
" [6 a1 q8 ?( z- {  C% ?& R( Y在这项1期临床试验中，共有25名癌症患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌），中位年龄为61岁，84%是白人，8%是亚洲人，还有2名患者（8%）种族不详，60%患者为女性。这些患者此前都接受过手术治疗，其中7人接受过放射治疗，但他们在治疗后的最小残留mKRAS检测（ctDNA和血清肿瘤抗原）呈阳性。
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: H. W) ^8 U+ x4 ]1期临床试验的参与者
! J5 G: \  d. j; Z/ _6 \/ f- I5 @这些具有高复发风险的癌症患者接受了最多10剂ELI-002 2P疫苗，其中21例（84%）出现T细胞应答，6例观察到肿瘤生物标志物减少，中位数无复发生存期（RFS）为16.33个月。T细胞反应可以预测肿瘤生物标志物和ctDNA清除率的降低，并且它们与复发或死亡风险降低（86%）密切相关。+ h4 c8 m& I6 }7 }- l
此外，在两个最高剂量队列中（包括接受推荐的2期剂量(10mg)的患者），T细胞应答率为100%。对于高于中位T细胞应答水平的患者，中位无复发生存期尚未达到，而T细胞应答水平低于中位水平的患者为4.01个月，这在统计学上是一个显著进步。' ]6 [" W' y, r$ k, [  F' `

! t: p8 V0 ]8 _9 ^- ~在大多数患者中，ELI-002 2P诱导了强大的mKRAS特异性T细胞反应
! R; U: O) |- i& P& O更重要的是，没有患者在治疗后出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或任何治疗后出现的3级以上不良事件。其中，在试验中最常见的不良事件是疲劳（24%），注射部位反应（16%）和肌肉疼痛（12%）。重要的是，ELI-002 2P是一种现货型癌症疫苗，这意味着它不需要根据个人进行专门配制，具有生产成本低和可用性高的优点。
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ELI-002 2P治疗后参与者的不良事件总结# I0 w: `1 L- S6 I$ G
总的来说，这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。
0 C4 u* `! j2 H4 _4 j基于这些令人鼓舞的1期临床试验结果，研究团队将于今年晚些时候开展2期临床期试验，进一步测试针对其他KRAS突变的ELI-002 2P肿瘤疫苗新配方
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