Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发

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Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发
- K  \- y0 U, x来源：生物世界 2024-04-15 09:181 z* k: ^; p. z' l7 {# j
这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。* d; o( ]$ e' d% ]) n8 Y
近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心及Elicio Therapeutics的研究人员联合多家研究机构，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial 的研究论文。
! T6 d) u  @$ }9 c: [, @( _' Q6 }, }这项研究开展了一项1期临床试验，所测试的一款癌症疫苗ELI-002 2P，表现出可预防KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌复发的潜力。ELI-002 2P是一种淋巴结靶向的癌症疫苗，旨在通过“训练”T细胞识别KRAS突变，使它们能够识别和清除KRAS突变的癌细胞，从而降低肿瘤复发的可能性。
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/ }6 a, d! z% KKRAS是癌症中最常见的突变基因之一，该基因突变存在于四分之一的实体肿瘤中，并且在肺癌、结直肠癌和胰腺癌（90%为KRAS突变）等致命性癌症中突变率更高。因此，KRAS驱动突变（mKRAS）是这一类肿瘤生存所需的、有吸引力的免疫治疗靶点。5 N. L- k; i8 t
已有研究开发出mKRAS导向的过继T细胞疗法，并在癌症患者中成功诱导了免疫应答。然而，T细胞疗法仅限于特定突变和人类白细胞抗原（HLA）等位基因，制备工艺复杂且成本高昂，并伴有潜在的细胞因子释放综合征和神经毒性。相比之下，癌症疫苗接种提供了在不同HLA背景下扩大内源性mKRAS导向T细胞的潜力，并且制造简单，可用性高。
$ F2 B, {* w8 Q在这项研究中，研究团队开发了一款针对结直肠癌和胰腺癌的、淋巴结靶向的mKRAS特异性癌症疫苗——ELI-002 2P。该疫苗通过两亲性（Amph）修饰的KRASG12D和KRASG12R突变肽（Amph-peptides-2P）和CpG寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）增强淋巴结递送和免疫应答。
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癌症疫苗ELI-002 2P的生产过程和作用机制" C" Z: z/ ~' L6 r" p- `9 k
研究团队围绕ELI-002 2P开展了一项1期临床试验，主要终点包括安全性和推荐的2期剂量，次要终点是肿瘤生物标志物反应（纵向ctDNA或血清肿瘤抗原），探索性终点包括免疫原性和无复发生存期（RFS）。
3 e% t7 U5 e( V7 I3 |$ b在这项1期临床试验中，共有25名癌症患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌），中位年龄为61岁，84%是白人，8%是亚洲人，还有2名患者（8%）种族不详，60%患者为女性。这些患者此前都接受过手术治疗，其中7人接受过放射治疗，但他们在治疗后的最小残留mKRAS检测（ctDNA和血清肿瘤抗原）呈阳性。
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# e, U4 b  K( v2 n4 U; n, [1期临床试验的参与者
* x7 M( q; a7 G- k这些具有高复发风险的癌症患者接受了最多10剂ELI-002 2P疫苗，其中21例（84%）出现T细胞应答，6例观察到肿瘤生物标志物减少，中位数无复发生存期（RFS）为16.33个月。T细胞反应可以预测肿瘤生物标志物和ctDNA清除率的降低，并且它们与复发或死亡风险降低（86%）密切相关。
; ?" r. j% Q: W: v0 b/ U- a/ A+ u此外，在两个最高剂量队列中（包括接受推荐的2期剂量(10mg)的患者），T细胞应答率为100%。对于高于中位T细胞应答水平的患者，中位无复发生存期尚未达到，而T细胞应答水平低于中位水平的患者为4.01个月，这在统计学上是一个显著进步。$ U- X$ C) g0 \+ Z* K6 i& N& a+ ]
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在大多数患者中，ELI-002 2P诱导了强大的mKRAS特异性T细胞反应
# Z& v. |( P5 D$ d$ P8 Y. e更重要的是，没有患者在治疗后出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或任何治疗后出现的3级以上不良事件。其中，在试验中最常见的不良事件是疲劳（24%），注射部位反应（16%）和肌肉疼痛（12%）。重要的是，ELI-002 2P是一种现货型癌症疫苗，这意味着它不需要根据个人进行专门配制，具有生产成本低和可用性高的优点。$ P) E/ V. E( X
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ELI-002 2P治疗后参与者的不良事件总结
9 Q' }# Y- a0 X( a* F总的来说，这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。8 x) s% v) z: P
基于这些令人鼓舞的1期临床试验结果，研究团队将于今年晚些时候开展2期临床期试验，进一步测试针对其他KRAS突变的ELI-002 2P肿瘤疫苗新配方! r& y6 q, B  F7 F5 O( D) Z0 G
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