通过间充质干细胞治疗的多面性看干细胞治疗的复杂性

tpwang

通过间充质干细胞治疗的多面性看干细胞治疗的复杂性: L! H' e2 X$ W9 z: e

6 `8 e, f1 X& k$ P- N' ]5 n6 x1 v, S近年临床应用间充质干细胞治疗各种疾病的尝试不断升温，也许一定程度上反映了研究者和临床医学家们对胚胎干、iPS等“主流”研究目标的不安全性的担忧，以及对克服这些不安全问题的耐心正受到考验。从另一个角度而言，这类间充质干细胞治疗的出发点，很大程度上是其所谓的免疫优势，自体来源优势，以及相对安全性。针对间充质干细胞治疗各种疾病的机理的认识相对还是个“黑箱”状态。这种黑箱状态有可能带来的不确定作用，还是应该引起人们高度重视的。举几个例子。4 `1 V4 N8 n5 {
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一个是间充质干细胞促进肝脏纤维化作用的研究。间充质干细胞治疗肝硬化是一个较早的尝试，目前临床上私下的应用也很普遍。但数年前就有研究证明，肝硬化的前期病理改变即肝脏纤维化可以动员骨髓间充质干细胞进入肝脏，并直接参与成纤维细胞转化为纤维化细胞，加重肝纤维化的病程。目前的研究已对动员与调控分化的分子机制有了一个大概的理解。换句话说，间充质干细胞趋向于组织器官病变和损伤的特性，在肝脏（以及肺脏、肾脏）纤维化过程中也是自然病理过程。用间充质干细胞治疗纤维化相关的肝病，有可能起反作用。这里新治疗途径可能反而是通过有效拮抗相关调控分子的作用，减轻间充质干细胞促进肝纤维化的作用。另一个可能是间充质干细胞兼有双重作用，区别在于纤维化早期和晚期的关系。考虑到不少临床应用的指标只是某些肝功能的改变，因此间充质干细胞治疗肝病的机理，还有待大量深入的研究。3 j; o* c3 C/ A% L

) U1 J( E5 c$ f1 w第二个是最近的一些证据表明，骨髓间充质干细胞有可能受到乳腺癌的信号吸引，定位于乳腺癌微环境，通过细胞因子与乳腺癌干细胞相互作用，通过促乳腺癌干细胞增生与分化，促进癌症发展。类似的现象也可能存在于直肠癌。虽然这些研究还主要是体外模式，以及异种移植实验，尚需体内的证实，但考虑到间充质干细胞喜欢“掺乎搅和”机体病理状态的特点，逻辑上这种可能应该引起足够的警惕，值得进一步研究。& ]) n8 M% K; O. U' I2 l6 d

3 A# k7 S: M2 d( A% e  p) `第三个研究是通过细胞间“缝隙连接”(gap junction）研究发现，间充质干细胞修复心肌细胞的作用，可能不是通过直接的细胞替代，而可能是通过分泌治疗因子起作用。如果是这样，间充质干细胞就成为一个运载工具，如何充分利用这种价值，可能就需要改变研究方向，例如改变间充质干细胞特性来挖掘其分泌必要治疗因子的潜力，而不是把注意力放在大量输注间充质干细胞至损伤区域。从这个角度，胚胎干和iPS的分化细胞治疗模式，也许与间充质的因子分泌作用模式形成互补。否则，一味理想化地用间充质干细胞作为细胞替代治疗用于没有细致研究的病理状况，轻则会妨碍我们清楚地认识它的真正价值，重则引发不必要的副作用。3 m# X$ \* }. Q! x1 T3 ?
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干细胞本身是一个复杂现象，其体内过程只会更复杂，与各种复杂的病理改变相互作用的关系，其复杂程度可能超出我们的想象。干细胞的积极意义与消极意义并存，是一个应该正视的可能现实。把干细胞基本上当成“好人”，忽视其“好人办坏事”的可能性，会使得我们释放其正面作用的努力经历更多的波折。
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8 A+ H4 I% l7 I$ P7 M8 d$ {本来生物机制的复杂性也不是干细胞的“专利”，比如免疫与癌症的关系，可以参看《肿瘤——一道永不愈合的伤口(ZT)》帖子。

tpwang

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9 S5 {9 E: n$ _6 ^' ?( K! w2 r% y远不止这些。间充质干细胞确实有临床效用，但也确实有风险。

tpwang

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0 b. y7 K9 S0 T6 z! R
回答不了这个问题。可能需要考虑不同的干细胞，不同的剂量，机体的不同状态（比如是否有病灶homing），是否多器官分布，干细胞的体内命运（fate）及其机制等等吧。
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' q5 Z) Y5 n2 D有一些体内迁移的实时图像观察文献，是否可以查查。

tpwang

philexchang 发表于 2011-1-25 11:39 7 ~0 U1 q9 Z  a) k
细胞的行为学，包括迁徙、定植、分化还是分泌，都是尚待具体研究的。比如msc的迁徙，有很多条通路介导，当然 ...

0 }; j4 D3 S+ W4 y是的。
, j3 |2 B; |: y8 x* G5 C说的宽泛一些，单独现象的受控研究，遵循的还是还原主义的思路，如何在整体上不停地整合以接近复杂的模式，这是未来技术上的最大挑战。细胞层面活动的多样性，结合亚细胞层面的复杂性，加上机体随时状态的复杂性，是个颇为挑战的图景。
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6 m0 v/ ~% j  ~: t3 A; J, e2 W过去说细胞作为机体的基本构建单位，在研究和处理人体病痛方面，有它的优势，好比说盖房子用的是砖，细胞类似砖，不像分子水平的东西，类似原材料。但从另一个角度，这也注定了细胞（干细胞）启上承下，更为复杂难把握难控制，是一定的。
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/ P  T* N: H9 i) A可能将来要借鉴到信息学的进步。

tpwang

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sunsong7 发表于 2011-1-25 11:58 " O* y- ]5 S/ y0 K5 l
我也非常希望了解同种异基因间充质干细胞移植后的行为和命运：$ A' g6 {$ q* V" j2 o, [
1. MSC在宿主体内的分布、定植、分化、 ...

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, v/ N$ J1 A7 O. Y# d5 p2 `问题总结的很细致。目前的信息显然是相对零散的，部分的。
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我比较关心的首先是解决这类问题的实际可能操作性途径有哪些。例如：“MSC在宿主体内的分布、定植、分化、转归情况”，这个大图景可以看作是所有着眼于间充质干细胞治疗的基本参照系，而可以采取什么样的实验与观察手段来逐步接近这个图景呢。
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开始的实验一定要先限制和控制一些条件，例如选取相对稳定状态的特定人群，设法观察在正常和受到一般性性扰动的情况下，骨髓间充质干细胞的宏观行为模式，动员、迁移、分布、定植等。然后与机体特定状况相联系来分析特定宏观行为背后的机制，再结合局部的分子水平，病理水平的资料，做一些全局的推断。
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问题是采取什么手段实现全体实时体外观察体内的过程。3 }. f) |9 P9 t2 J

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  U) S! l9 ^! L# ?嗯，regulatory是个重要因素。希望随着干细胞研究的发展，能有一个更清晰更可靠的科学背景提供给管理机构，制定合理有效的规则。
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