Naive vs primed：哪种多潜能状态更好

tpwang

最早人们发现人胚胎干细胞与小鼠胚胎干细胞维持多潜能所需要的条件不一样。后来从小鼠也得到了类似人胚胎干条件下的mEpiSC——从post-implantation epiblast得来的。由此给这两种胚胎干起了名字，小鼠胚胎干叫做“天真的或原始的”（naive or primitive），而人胚胎干和小鼠EpiSC被称作“受训的或有准备的”（primed）。意思是前者更接近未分化状态吧。要从逻辑上推断，考虑到可塑性，即重编程性，应该是越原始，越天真越好。就好比说白纸好画画。因此，一个自然的推论就是原始状态的小鼠胚胎干是终极标准，是常态，而人胚胎干和小鼠EpiSC则是下一步的状态。最新一期Cell Stem Cell发表了一项研究，从小鼠blastocyte也获得了类似人胚胎干的mEpiSC。换句话说，结合其他动物如猴子与人的状态类似的情况、而猪、兔子等只能从epiblast中获得多潜能细胞系的情况来看，从blastocyte获得的EpiSC才可能是常态，而小鼠ES是例外。也就是说有可能所谓primed而不是naive的ESC，即EpiSC才应该是哺乳动物胚胎干细胞的标准类型。# {  \, X$ P" U; D0 P" }

( ^1 h! L+ w9 g) D  m! c7 R由此说到iPS，Hans Scholer实验室最近证实，可以把成体细胞直接转化为EpiSC状态，而不经过ESC状态，也就是说不需要倒回到更“原始”的状态，就可以获得具有足够多潜能性的干细胞，即所谓iEpiSCs，以区别于iPSCs。从开年以来一系列证明iPS风险的研究结果来看，也许可以尝试一下用EpiSC来代替ES作为比较标准，看是否差异会小些。比如用Scholer的iEpiSCs和EpiSC来比较，如果其差异比iPS和ES之间的差异小，也许说明primed多潜能干细胞风险也会小些。换句话说，有可能随着胚胎干细胞的“发育”状态提高，出差错的几率也减小。这对未来的应用是极其重要的，EpiSCs状态对研究发育过程也很有意义。无独有偶，殊途同归的是，丁盛实验室采用经典iPS手段结合有利分化培养条件，证明可以将成体细胞通过一过性多潜能状态直接拉回到心肌细胞，属于另一类“绕过”原始状态（按传统说法，ES状态是多潜能的金标准，所以iPS的终极目标是尽量接近ES状态）的分化途径。可作为一个旁证（Scholer和丁盛实验室近年过从甚密，这是题外话）。
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由此再说到“直接转分化”（Direct conversion），即完全“绕过”倒回到多潜能状态的步骤，而直接“改换门庭”。虽然听起来很诱人，但感觉还需要大规模多层次的现象学验证，才能确认是普遍存在的生物可塑性状态。另外，是否这种“直接性”确实是“不路过”多潜能状态，还是过的太快太“直接”了，以至于看不到，或是其他机制还不清楚。有人画过一个模拟图，意思是iPS是爬山再下山，直接转分化是从山谷直接穿过去了，假说吧。能不经过ground state更好，如果需要一定程度的过，比如经过primed而不是naive的多潜能状态，甚或以后发现更primed的状态，由此可以减少风险，也是可以接受的、比较实际的想法吧。
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- r2 L& b% ?, o2 E8 |还有行家坚信未来终极的理想是完全不经过体外途径，直接通过改变体内干细胞状态而达到再生医学的目的。如果是这样的话，上面这一切就都成了万里长征的第一步。因为，很难想象在体内把已经成年的甚至病变的细胞变回到未出生的“天真”状态，再指导它们成熟一遍。听起来像是某些细胞从爹变成了儿子，再重新回到长辈状态，呵呵，笑谈。也许完全不需要体外干预的前景，其实另有天地。( S" i( H3 n- e# B3 X
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眼下还是要解决重编程的现实性问题，即如何找到更合适的“起始”状态，以便使得目前的研究能够顺利走下去。从这个意义上说，似乎当前的新趋势是更倾向于primed，即“有准备”的，而非naive的。逻辑上也说得过去，虽然白纸好画画，但一个无知状态走正路走邪路的几率是一样的，如果在正确的（发育过程）道路上已经走了几步，再走偏的可能性（如成瘤）是否应该小些了。这就是为什么Cell Stem Cell对上述新研究的评语是一个welcome news。) a7 G8 q' H& R% f9 q

9 w& U" x- n5 h( G4 h3 v, d& h附Cell Stem Cell的评论：% y7 g  Q) }* S5 R6 i3 U$ F4 r4 Y

tpwang

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( Y" y. l, D0 R: d% J! D$ j( a
. I. P& v( V2 C4 n  k没来得及把原文附上.. i* i# ~% d/ B( {, g. t6 _: z
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大笨鸟

谢谢分享

guo6259

tp大侠的又一力作。分析的很到位啊！

前途似锦

这要是中文的翻译 怎么更准确呢？原始状态naive，基本状态（primed）

zhd0506

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  L% I# K2 B# i
' F' T3 ]1 ^0 ]( H  k看过一中文文献，命名的是原始态和始发态

mrhighly

三年后读楼主这一段话依然受益匪浅。

Tivah

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% u: n$ z+ [8 j. X+ `同感。