德国科学家利用iPSCs破解脊髓小脑性共济失调3型疾病的产生机制

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德国科学家利用iPSCs破解脊髓小脑性共济失调3型疾病的产生机制

6 c! O3 W( r* v' M0 enaturalkillerce导语：德国科学家利用从作脊髓小脑性共济失调3型疾病患者身上取得的小块皮肤样品中生产出诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，然后将iPSCs转变为脑神经细胞，然后对这些神经细胞给予L-谷氨酸诱导的电刺激，引发这种蛋白的钙离子依赖性蛋白水解，随后导致SDS不溶性的凝结物形成，而且还发现凝结物形成还依赖于功能性的钠离子通道、钾离子通道、促离子型(ionotropic)钙离子通道和电压门控钙离子通道，但是在iPSCs，成纤维细胞和神经胶质细胞(glia)中是观察不到，因而也就解释了为什么这种疾病只影响神经细胞。另外，还发现在这当中，钙蛋白酶(calpain)发挥着关键性作用，因为抑制该酶就可以阻止凝结物形成。现编译如下：$ ], G* d- V8 ?5 y7 d3 Z  q* _- ]9 P
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研究背景6 F* f! e4 }+ x+ a: S4 \; k8 j
Machado-Joseph疾病(Machado–Joseph disease, MJD, 也称作脊髓小脑性共济失调3型)是一种显性遗传的迟发性运动协调紊乱的神经退化性疾病，大多数患者在20到40岁之间产生步伐异常和一系列其他神经学症状。该疾病的原因是因为共济失调蛋白-3(ataxin-3)中编码多谷氨酰胺(polyglutamine)的CAG重复序列扩大，从而导致相应的蛋白凝结在一起，也因此大脑中神经细胞最终受到损害。直到现在，为什么这种疾病只影响神经细胞以及这种异常蛋白凝结是如何被激发的，仍然不清晰。
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研究成果5 c3 o$ R' u. A
为此，科学家们同德国波恩大学干细胞研究员Oliver Brüstle教授合作，从病人的小块皮肤样品中生产出所谓的诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)。接着，与 Brüstle教授的研究小组将iPSCs转变为脑神经细胞，这样他们就能够制造出足够多的神经细胞来开展研究。特别之处在于神经细胞是来自病人自己的，所以它们拥有相同的基因变化，因而能够适合作为该疾病的细胞模型。  h- ~* A- m, ^) H) M
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Brüstle教授的长期同事Philipp Koch和他的同事Peter Breuer博士一起，给予人工产生的神经细胞L-谷氨酸诱导的电刺激，引发这种蛋白的钙离子依赖性蛋白水解，随后导致SDS不溶性的凝结物形成。这样，研究人员就能够表明这种蛋白凝结物直接与神经细胞的电活性相关联。在这当中，钙蛋白酶(calpain)发挥着关键性作用，因为抑制该酶就可以阻止凝结物形成。经过刺激的神经细胞钙离子含量增加，从而激活钙蛋白酶。/ Z. T$ L% g: ^: `) c

0 `, M& x2 o4 e2 t' U1 G另外研究人员还进一步发现凝结物形成还依赖于功能性的钠离子通道、钾离子通道、促离子型(ionotropic)钙离子通道和电压门控钙离子通道，但是在iPSCs，成纤维细胞和神经胶质细胞(glia)中是观察不到，因而也就解释了为什么这种疾病只影响神经细胞。2 v% o' Z% c' Y6 ^1 p5 w2 u! i' S
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研究意义：" i: k6 D2 w6 x. c1 D3 a
该研究鲜活地说明了iPSCs在神经学疾病研究当中的潜力。 Brüstle和他的同事们下一步的工作计划就是利用重编程的神经细胞开发活性物质来治疗神经疾病。) k, f: x  |3 U( }+ v- E9 S
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原文信息：
% i' T1 o( E5 c4 x2 G, EExcitation-induced ataxin-3 aggregation in neurons from patients with Machado–Joseph disease # G+ T$ ]$ c. O& }4 v% T$ R5 f
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Philipp Koch, Peter Breuer, Michael Peitz, Johannes Jungverdorben, Jaideep Kesavan, Daniel Poppe, Jonas Doerr, Julia Ladewig, Jerome Mertens, Thomas Tüting, Per Hoffmann, Thomas Klockgether, Bernd O. Evert, Ullrich Wüllner, Oliver Brüstle.
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Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature10671 # ]' p& h6 P- {% N+ t& S8 F% o

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luoxize

这个sca3现在可以治疗了吗？我今年28岁