2011年多潜能干细胞的风雨之路

tpwang

干细胞在2011年是不是有点“开高走低”的感觉。当然，科学研究的趋势并不以财政年度为基准，而是自有它的客观规律。不过，人们总是习惯了按时来检点过去，试图给自己一个交代，为下一个周期提供一个背景。好像年终总结还没有大量涌现，或者今年真不好总结。总结也有两种，一种是常规的收罗排列亮点，这可以称作自我激励本能。绝大多数的内行自评都是这个模式。这几年尤其是iPSC出来后，年年有余。另一种角度则是从一系列事件中找趋势，相对冷一些，倒未必是悲观。既然今年后半年有些声势不够壮，因此倒不妨就势检点思考一下可能的寒潮。
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% V: Y/ l8 |& E要说整个干细胞界都面临冬季寒流，有点言过其实。但还是可以说胚胎干细胞甚或多能干细胞研究确实着实打了几个大喷嚏。  W+ e" I- ?) k8 W( i

! L2 [# t5 m- o- KGeron公司接近年末突然宣布终止被全世界视为标杆旗帜的胚胎干细胞治疗神经损伤项目，说是对FDA，对消费者不负责任，那是车轱辘话。公司十多年的巨大投入有打水漂的危险，这也只是商业考量，不足为外人道。对胚胎干细胞甚至干细胞产业化的巨大影响，则在于基本上在近些年内扼杀了很多试图仿效Geron的意图。iPSC出来后的巨大冲击，也没有能够如此深地影响胚胎干研究在干细胞科学界的地位。也许有人会不太迟地接手这个山芋？难说。
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  h1 A( n# z1 A8 b5 ?( W6 N& j另一个不那么引起产业界震动但具有更实际意义的进展，是加州再生医学研究所近期放出了第一批十四个干细胞临床转化研究的项目资助，这本是个挺重要的事件，对这个干细胞研发资助的龙头老大来说，还是对整个干细胞科研产业界来说都是如此。但令人意外的是这十多个项目里，仅有少数三四个是多潜能干细胞，其他多是成体干细胞。这对CIRM的一贯态度来说，是个不小的“修正”。当初iPSC热议的时候，Trouson还是一个胚胎干的鉴定拥趸。未必他们就改变了理念，但现实的产业化效益压力，不允许对胚胎干甚或多潜能干细胞寄托眼近的希望，则是显而易见的。
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3 Q0 g+ L+ w3 `% ?9 {- D科学界一般大家人各有志，多是埋头走自己的独木桥。不过也有名人时不常发表点“名言”论。比如，克隆羊之父Wilmut前几年曾公开宣称放弃克隆，转向iPSC。而上个月老先生又一次改弦更张，说干细胞界应该放弃胚胎干甚至iPSC，把精力放在直接转分化上。道理是说多潜能干细胞离临床太远了，安全性难以保证。虽然说刚从爱丁堡再生医学研究所主任位置退休的Wilmut早已不再是一言九鼎的干细胞风云人物，不过老家伙的也不能不听听。对胚胎干以及iPSC来说，起码不是什么令人鼓舞的话吧。: r: y; l& f2 n4 E3 ]8 e& `% Y

. ]$ {: K, r" m* J5 A# X+ @胚胎干研究一直没能摆脱政治文化的牵制，欧洲的专利问题还不算直接针对胚胎干的，而作为干细胞研发的老大美国政治版图的动荡，对胚胎干来说则是举足轻重。最近的一个美国科学家调查证实大多数的科学家认为政策的原因延误或阻止了他们开展胚胎干的研究。奥巴马上台伊始，第一个政令就是解除小布长达八年的政府对胚胎干的禁令，现在看来，真正能给美国的胚胎干研究扫清政治障碍是不可能的，这是美国政治文化现实决定的。法院的官司还在打，ＮＩＨ还在纠结。明年美国选战开打，民主党极力支持的Beron和胚胎干研究的尴尬，自然不利于下届政府无论谁当政对胚胎干的政策制定。至于梵蒂冈参与成体干研发的小动作，倒不是什么了不起的事情，更多是象征性的意义。+ M/ D8 i' @' D* Q
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同时，成体干临床试验“悄没声”地踏实进展，不少项目看起来颇有希望。此消彼长，两三年内一旦有商业产品临床铺开，起码产业风潮会更不利于多潜能干细胞的研究。比较上述一些事件来说，虽然不那么耸人听闻，但这其实是对多潜能干细胞研发最大的威胁，或者说得可观一些，强有力的竞争吧。& z0 d0 G0 ]- r& o
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当然，科学研究自应有本身的逻辑和轨迹，并不能只从流行趋势来看，也不能光从眼下的实际效益来定论。多潜能干细胞的研究本身，对发育科学，对干细胞科学，对再生医学的科学基础来说，都是无法取代的。英国人推出了所谓“临床级胚胎干细胞”库，也许能够逐渐解决各家的胚胎干自说自话的尴尬局面，有利于统一条件下的科学积累。但要说就此可以提供临床上完全安全的产品材料，恐怕不是负责任的说法吧。时代周刊把纽约的带核卵子人治疗性克隆胚胎干列为２０１１年生物科学的第一项发现，也还是科学象征意义更大些。ｉＰＳＣ今年多遭冲击，没有什么重大突破以消除质疑。ＭＩＴ大名鼎鼎的“白头研究大师”（Whitehead research）Jaenisch巧妙地改变关键因子的搭配比例和施放顺序，“大大提高了（iPSC）效率和质量”。我国iPSC的主力研究者之一裴缎卿教授继续他的维他命C对iPSC诱导的研究，又上了Cell Stem Cell。从iPSC研究本身来说，都挺“巧”的，但并不足以彻底扭转iPSC作为多潜能干细胞走向临床应用上的不利局面。, I% ]6 L( o& p3 `) I; ]  M

7 |. m+ W$ B  r; N) t2 T, G要说去年底今年初挺热的砖分化研究，今年后半年有些难以为继的感觉。也许各家都在闷头赶活也未可知，但势头没有像当初iPSC那样猛，也许预示转分化并不像想象的那么简单。本来也是，iPSC不管怎么说有一个回归点，而转分化则可能是一个现象谱系。Wilmut说他不理解为什么现在干细胞界没有全力投入到转分化研究中来，从这话来看，干细胞界对转分化还是缺乏应有的热情和把握吧。
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对2012年的展望也开始出笼了，没什么卓见，估计干细胞进入了较劲的蓄势期，需要一个积累，然后再看，起码两到三年，不大可能再有十多年来层出不穷的爆炸性新闻。人总不能持久太high，客观规律使然，人的生理心理也许要一个调整。
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不少人开始送出2011年干细胞奖项。我的奖给了中国干细胞界，风派投资，以及各级政府，联手搞了国家专项，各地再生医学产业基地风起云涌，干细胞转化研究声势浩大，各种会议一个接一个。大有国际上在比烂，唯有咱不缺钱的味道。“美中不足”，没搞一个干细胞院士出来。4 U) H0 V2 i6 y! Q. L* X1 |0 d1 l) U/ Q+ k

3 N  V4 J) @  R整个世界经济政治形势严峻，不要过分乐观，也算是一种自我保护吧：）
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* ?% ]. @3 F. R3 t. h$ I各位看官新年快乐。

tpwang

jhu132llh 发表于 2011-12-20 09:31
, I9 ?; A4 k6 M4 E5 n* `; `"美中不足”，没搞一个干细胞院士出来. j# H$ v2 q" D. b# H2 l
没搞出来院士经费还能大家分分
) Z& l; e9 z( J" m3 J5 ^9 @真出了院士了经费就不好分了

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估计三五年要出个把新的正统干细胞院士，现在的相关院士还不算胚胎干后起来的。

tpwang

chips100 发表于 2011-12-20 13:00 7 y1 q) _5 ^1 \5 v( @* N& a; L
成体干的大规模试验也有可能像GERON的胚胎干一样虎头蛇尾，这是由再生医学本身的性质决定的。细胞替代疗法如 ...

) @$ ?+ Y3 a5 A+ P成体干一直有临床试验，现在的一些做得比较系统和规模，也许能得出些可靠的结论。话又说回来，临床实验的负面结果比率还是很高的。并不是说有系统的临床试验一定能出正面结果。! m1 K- T+ s+ r- _' q

3 [- A% J' V3 Z* T  d* L& p' w" k$ @至于多能潜能干细胞，感觉核心问题还不在各系统的分化上。多能和分化的机制如果不能有一个比较成型的框架，应用方面终是难以推出。现在又说多能和分化是一套机制。看看近几年能否有突破。3 ?) d" b6 `0 J1 A
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成体干如果有商业应用突破性产品，整体上自然对干细胞产业投入有激励作用。但短期内不会对多能干有太多正面促进作用，而是反之。

tpwang

dyg108 发表于 2011-12-20 16:04   U0 {: h% j# N9 z, X5 l! D7 n
写的很赞，学习了。4 L( h6 b  y7 f7 I& E# j1 _8 T- [
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我有一个医学院的老师，年龄不大40多岁，得了帕金森，看他那痛苦的样子恨不得要自杀 ...

* g& [+ q4 l/ n+ _, A“或者有人会说干细胞产业化挣的是“扪良心”的钱，但一个没有走上正轨的产业怎样才能生存？”
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+ @' S" P) m7 S. t4 x" T6 B这个其实也不矛盾。不是说所有的产业化都是挣黑钱，而是说现在大多数没有经过科学和临床验证以及批准的所谓产业化有挣黑钱的嫌疑。要想走“正规”产业路，首先要阻止这种挣黑钱，因为这会很大程度上妨碍“正规化”。

tpwang

marrowstem 发表于 2011-12-20 19:23
/ i% y  s# T5 E0 {从干细胞到临床应用，虽然可以说条条大道通罗马，个人认为最近的那条路是——成体干细胞，然后是胚胎干 ...

8 _' D- y' E! l" m2 R+ K: A0 ?从细胞治疗的角度，成体干应该最可能先突破。如果泛论应用，也许多能干的疾病模型也会有可能突破。

tpwang

fwyou 发表于 2011-12-21 09:56 & h2 ~" [# f2 M1 E! F
其实不管ips也好，es也好，成体干细胞也罢，最终目的只有一个，用于自身治疗。。。。。。但是那个更能快速， ...

2 K5 j/ V- v$ k' u2 A"ips效率低，但安全性有保证", 相对于什么说？是不是笔误。
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tpwang

rexhz 发表于 2011-12-26 22:08 6 b$ N- e, Q* U1 g& n% L
目前的转分化研究还是处在单种细胞层面，比如目前进展比较顺利的神经元细胞转分化，他们先在体外建立 ...

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说得有道理。
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2 X6 u. d' `% l7 x如果是试图建立一种可以普遍应用于各种细胞系及转换模式的高效筛选模型，那这种模型的技术“抽象性”必然比较高。或者有可能最终比较实际的是适应几大类别的多种模型。无论哪种情况，应该不会像iPSC诱导因子那么简约。
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我猜想在寻找这个转分化的普遍性模型过程中，体内转分化或现场转分化也有可能找到突破，那就又给出了一个更诱人的前景。

tpwang

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snokey 发表于 2012-1-7 04:33 , m  _7 W/ B. ^7 s$ u9 F
正如jj.jianjia说的，CIRM现在投钱很小心，iPS的很多项目属于high risk。据我所知，不少iPS的项目每年都要交 ...

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CIRM第一期的钱已经投得差不多了，正在酝酿第二次发行州债。第一期的钱投了大量的在硬件建设上包括设项目。要第二次募钱继续玩，拿不出商业成绩来没有说服力。多潜能干细胞的问题表象在iPSc，其实CIRM本来就不是iPSC的最大拥趸。所以，CIRM现在投钱在成体干的转化上，也可以说是多因素的动机吧。一来三五年基础建设后，必然要有些钱投在转化和产品化上，这应该是计划里的事情。二来多潜能干细胞确实遇到了更大的瓶颈，胚胎干的瓶颈没突破，iPSC出来貌似顶替了胚胎干其实是给多潜能注入了一针强心针，但现在看来离开应用更远。在这个情况下，CIRM又必须考虑下一次筹款了。接近实用或者说较少风险和障碍的成体干项目也就显得顺理成章。
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! Q& z: h# D* q6 {( L要知道，CIRM不是NIH，即使NIH也在转型。这不刚在巨大的争议中成立了所谓转化医学研究所。癌症和基因医学三四十年的教训不可能不体现出来。在科学上的巨大投入，显然没有能够得出任何有说服力的证据，证明以前的路子是正确的。在这个大背景下，说多潜能干细胞的前途比较风险，倒不是单纯从科学上来说的。现代科学没有超级忽悠来的钱是玩不转的。多潜能干细胞的原始忽悠红利已经用得差不多了，干细胞要想继续得到政府和市场的追捧，不来点实际的，越来越不好张口了。. {( F& O7 Z: d7 W+ f* S. {3 t! _4 K! t
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至于CIRM本身的构造，倒确实更多是一个科学与投资界的豪门俱乐部。利用忽悠来的资源玩自己的心跳过程中，貌似也做了些事情。但要用严格的accountability来衡量，换在商业上或者政治上，恐怕是难以为继的。这是科学比其他社会事业更容易忽悠人的地方，因为，别人不懂，或者无法懂得他们的游戏规则。
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CIRM前两年还搞了几个巨大的国际疾病合作项目，与澳大利亚，英国，日本，加拿大甚至中国都签署了协议，看来也是泡沫了。当然，一个相关的原因是科技国际合作本身没法成事。即使多中心，多行业的所谓整合型转化医学，也没个明晰有效的框框。还是在忽悠。或者说的客观些，科学界在尝试做超出科学家的范围外的事情，因为，光是玩科学是无法支撑科学的气球膨胀需求的。
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中国缺乏创新体系与思维，更多是体现在这个深层次层面上，而不是赶快在个别领域冒出来些新点子或技巧。美国为首的西方在经济、金融以及其他领域的忽悠容易被识破，吃两次亏就明白了。而在科技上的忽悠，还更隐蔽。因为，什么是中国发展所需要的科学及其发展之路，我估计这问题都提不到桌面上来。过去发展原子弹卫星以及现在的航母，那是生存所迫。中国发展了，以后要持续发展，靠什么科技体系与人一争长短，顺着别人的思路分残羹显然是不行的。* O( }0 a0 v; M, J
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说到底，医学科学研究为得什么，从国家发展层面上，不过是提升国民健康，降低疾病。但现在的搞法，哪里有一点这个影子。当成经济产业来发展，没有出路，反而有害。干细胞项目常见的一个最大忽悠，就是吹可以一劳永逸地治愈顽疾。其实，仔细想想就明白了，这种愿景不仅不容易实现，而且更关键的是，就不符合商业规律。如果你设计一个治疗技术或产品，比如药物，从商业角度，你最希望的模式不是一劳永逸，那样的话你制定的价格再高，也就能收一次钱，而且有上限。最好的模式是“上瘾”，不停地来用，不停地收钱。在这个意义上，干细胞这个概念太绝了。不停地打各种干细胞给各种器官或组织，用各种不同的貌似冠冕堂皇的理由，比如抗衰老，美容，抗肿瘤转移，抗纤维化……世界上恐怕从来没有这么能来钱的绝妙商业模式了吧：）当然，不能这么明说，而是要强调一劳永逸。未来的干细胞产品和技术，一定都是局部效益递增模式的。从科学、产业的客观规律上来说，从参与者的动机上来说，都是如此。这就是不言而喻的最大忽悠所在。
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期待有识之士能搞出一个预防特定疾病（哪怕是阻止恶化改善预后），且可以方便便宜地普及到各级医疗体系的干细胞技术或产品及其应用体系，直接造福国民与国家。而不是一味跟在别人后面盲目地发展什么高新尖，走所谓专利，产业，上市，垄断，发财，劳民伤财，这类别人也还没有走通的所谓产学研忽悠之路。这个东西，靠从国外学了些西方模式的专家，是不行的。
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中西体学之争，从来就没有断过。科学领域还没有开始呢。现在明确提出要造科学超人了，三五年之后看谁又上院士，名利双收吧。