Nature：克隆辩论 干细胞科学家必须积极行动（附原文）

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2013-07-03 来源：lifeomics 作者：YORK % N# G: c, M5 J; n
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最近取得的一系列科研进展又再次引发了有关人体克隆的伦理道德大讨论。Martin Pera 和Alan Trounson认为现在还不是洋洋得意的时候。
7 l5 G7 }) r, X1 X- E+ ^. @上个月，一则新闻再次轰动了全世界，美国波特兰市俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University in Portland）的再生生物学家Shoukhrat Mitalipov等人使用克隆人类胚胎为一些病人制备出了专属于他们自己的干细胞细胞系（stem-cell line）。虽然Mitalipov等人的这篇论文在发表之后立即就引发了一些批评和质疑，但是初期询问（preliminary enquiry）表明，他们的这篇文章还是站得住脚的（Naturehttp://doi.org/mnk; 2013）。
# y$ H' I; E" ]: e& s& M胚胎干细胞克隆技术是一项难度非常大的试验技术，也是我们发展人造移植器官制备工作中的一大技术难点。媒体对这篇论文的宣传也再次引发了有关人体克隆、人类卵子细胞使用和人类胚胎使用（摧毁、破坏）问题的伦理道德大讨论。Mitalipov等人取得的成就又给我们敲响了一记警钟，科研人员一定要时刻牢记，在细胞生物学研究和再生医学研究工作中，在事关人类胚胎使用问题的伦理大讨论中不能没有科研人员的参与，科研人员不能抱有一种事不关己的旁观者心态，也要积极地参与这场讨论。
- q) N* A. c: |: W* [. V1 A现在世界上已经有了1000多个胚胎干细胞细胞系。iPS细胞（这也是一种干细胞，科学家们可以对皮肤细胞、血细胞等各种已分化细胞进行重编程操作，使其回复到胚胎干细胞的状态，得到iPS细胞）出现之后，这种细胞的应用潜力也受到了大家的关注，其使用速度也正在以指数形式增长。既然我们已经拥有了如此丰富的细胞资源和技术，那么还有必要再使用“多余的（比如在体外受精工作中剩下的）”人体胚胎再制造出新的胚胎干细胞吗？近几个月以来，从事干细胞研究的科学家们似乎也已经走出了1998年出台干细胞管理规定以来一直笼罩在他们头上的阴霾，不再担心科研经费的申请问题和未来的职业发展问题，前途似乎变得一片光明了。实际上，著名的人体胚胎干细胞研究游说团体——美国医学研究促进会（Coalition for the Advancement of Medical Research in Washington DC）也已经在上个月关门了（go.nature.com/teedqq）。5 H0 i' D0 E! g. N8 t" x% |3 r
不过我们相信，随着干细胞生物学研究的不断发展，公众一直以来对干细胞技术持有的怀疑和担忧还是会不断的以各种方式表现出来。而且还会不断的出现新的问题，比如利用iPS细胞制备人体生殖细胞（reproductive cell），或者叫配子细胞（gamete）是否合适？即便这么干真的合适，那么这些细胞又该如何使用，应用于哪些情况下？- ^3 D* o! |( |0 N  `) f* C4 G
为了科研人员、政策制定者、管理人员和公众能够进行一场理性的大讨论，以便制定出切实可行的管理政策，每一位科研人员都应该避免向公众传递新发现的、尚存在争议的科研结论。科研人员们应该做的是好好讨论一下人体胚胎研究工作的现状和未来的发展问题，帮助建立起一套正规的、为公众提供科学咨询服务的程序，就类似于那两家英国科研资助机构为合成生物学（synthetic biology）所做的工作。科研人员们还应该准备好如何和政府部门以及管理机构沟通，以便在确实需要进行某些人体胚胎和人体胚胎干细胞的研究工作时说服政府管理机构，让科研工作顺利地开展下去。9 F$ K. x* F1 ^' b" [
未来的发展) |$ r$ E& W% F/ w
不论是使用现有的胚胎干细胞细胞系，还是不断出现的新的iPS细胞，都不能排除在未来的再生医学实践中使用人体胚胎的可能性。6 U" H5 Q  b* G0 |! R% ]5 a3 y
很明显，我们通过胚胎获得新的干细胞系的需求和动力在不断的减少。现在至少已经有200多个胚胎干细胞系已经在美国国立卫生研究院（NIH）注册登记过了，这意味着任何获得NIH资助的科研单位都可以申请使用这些细胞。而在国际干细胞登记处（International Stem Cell Registry）那里登记的胚胎干细胞系更是超过了1200多个，而且在哪里能够获得这些细胞也都有详细的记载。  |, u0 O  f/ d4 ?' P, |& H4 Y
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研究新方向。随着iPS细胞技术的出现，近几年来，有关iPS细胞的研究发展得非常快，相比之下，对人体胚胎干细胞的研究似乎就进入了一个相对缓慢的平台期。上图中列举的论文发表数量包括了综述和研究论文。' r6 y9 {$ _) V- P
科研人员如果要制备新的人类胚胎干细胞系，那么首先就需要通过一系列的管理和规定的审验，然后才能获得几十个到上百个数量不等的高质量的“多余的”人类胚胎，最后经过大量费时、费力，还费钱的试验工作才有可能成功。由于我们已经拥有了这么多的胚胎干细胞资源，所以很少有人会有动力通过这种方式获取新的胚胎干细胞。实际上，有人在2009年做过一次调查分析，结果发现在有关人体胚胎干细胞的研究论文当中其实只有两种细胞是得到广泛应用的，有大约70%的文章使用的都是这两种细胞。/ l  w; @' R2 j' n
不过目前用于制备并扩增人体胚胎干细胞的技术也存在一定的缺陷。比如有很多细胞系都很难进行增殖和扩增；大约有1/4的细胞系在经过一段时间的体外培养之后会出现基因异常；在很多时候都很难将这些干细胞诱导分化成为完全分化的、有功能的成熟细胞，比如心肌细胞或肝细胞等。; l7 s' X2 E- ~; J! B# u
十年内，制备并持续扩增人体胚胎干细胞的技术也会有所发展，到那时，我们应该就可以解决上述这些在细胞培养方面存在的问题了。如果这一天真的来到了，再使用新鲜的人体胚胎来获得超级干细胞系可能就比较合适了。
- J4 X0 X& U0 `9 V) P( O  x% S6 F同样的，虽然这些年对iPS细胞的使用大有愈演愈烈之势（如上图所示），但是我们现在也不清楚iPS细胞是否就能够弥补胚胎干细胞的这些缺点。比如，关于iPS细胞的遗传完整性的问题就一直存在争议，我们也不清楚iPS细胞是否能够像胚胎干细胞那样，分化出可供临床医疗工作使用的已分化细胞。而且比如可用来制备iPS细胞的成人皮肤细胞可能早就已经积累了大量的、可能导致问题出现的遗传突变，这就是一个大问题。另外，我们现在也不十分确定重编程操作对体细胞的遗传物质会产生哪些影响作用。$ ^* S5 X3 k1 D9 l2 Q% D
日本和美国加利福尼亚州的科研人员正在快速的推进让iPS细胞走进临床，治疗老年黄斑变性疾病（age-related macular degeneration，这是一种常见的致盲疾病）和遗传性皮肤疾病（genetic skin disorders）的研究工作。但是只有当iPS细胞和胚胎干细胞的安全性和疗效都已经在临床前动物实验和早期临床试验中得到充分的、明确的肯定之后，我们才能够对这两种细胞在临床上的治疗潜力进行比较。
9 ^# c( F# l5 M  S即便iPS细胞能够完胜胚胎干细胞，也不代表就万事大吉了，使用iPS细胞开展的新的研究工作可能会在科研界、政府管理部门和公众当中引发新的讨论，而且肯定会比以往因为胚胎干细胞研究而引发的讨论还要热烈。比如已经有科研人员利用源自iPS细胞的受精卵培育出了健康的小鼠。如果我们将来也能够利用iPS细胞制备出人类的配子细胞，那将让iPS细胞产生更多的用途，比如用于研究人类不孕不育症；用来发现卵子细胞中能够增强重编程能力的因子；通过体外或体内培养方式制备胚胎，用来治疗不孕不育症；或者直接对生殖细胞进行遗传改造，预防某些遗传疾病的发生等等。
4 l; S1 S- O3 G% U& P4 n9 U毫无疑问，干细胞上述这些在未来可能会成为现实的潜在用途一定会在伦理道德方面引发大量的讨论，而且肯定会比使用由体外受精技术制备的多余胚胎来获取胚胎干细胞所引发的争论还要多。不过到目前为止，公众几乎还没有意识到出现上述这些问题的可能性。
4 s  g8 X5 I% ]8 J# g% l克隆生命
0 w* t6 e+ O! E7 @有一项试验技术就已经引发了热烈的伦理大讨论，那就是体细胞核转移技术（somatic cell nuclear transfer, SCNT），这项技术也常常被称作是治疗性克隆技术（therapeutic cloning）。Mitalipov等人就使用这种技术将一个成体细胞（比如皮肤细胞或肝细胞）的细胞核转移到一个未受精的、已经去除了细胞核的卵子细胞里。然后通过一系列的体外模拟（模拟受精之后的化学变化）试验将这个卵子细胞培育成了胚胎，最终获得了在遗传学上与最初的成体细胞一模一样的胚胎干细胞。
1 B( K% f4 ^+ j2 m最开始，生物学家们将SCNT技术看作是为每一位患者制造个人专属的、可移植器官的希望。可现在只有英国、澳大利亚、中国、美国的加利福尼亚州、纽约和奥勒冈州等少数几个国家和地区允许开展这方面的试验和操作。不过直到上个月公布了Mitalipov的成果之前，还没有人成功地使用SCNT技术通过人类的体细胞制备出人类胚胎干细胞。: @& W; b0 F+ k* K8 l
SCNT试验非常困难，最大的障碍就是需要使用大量的、成熟的人类卵子细胞。实际上，在iPS技术出现之后，大家对SCNT技术的兴趣明显小多了，从相关论文的发表数量和开展这方面工作的科研人员的数量上也能看出这种变化。
' R0 \0 u2 {% p( o! j不过由于有了Mitalipov等人的工作成果，或者将来如果又发现了一种新方法，可以比较容易地利用胚胎干细胞或者iPS细胞获得大量的成熟卵子细胞，那么可能又会让SCNT技术“起死回生”。另外还有很多生物学家都认为，如果使用SCNT技术，将人类的核物质注入其它的非人类生物，比如非洲爪蛙（Xenopus laevis）等的卵子细胞里，将帮助我们更好地认识人体细胞的重编程机制。
: ~+ V: C0 r4 c/ ^2 H6 f目前，至少也有一项临床实验在使用SCNT技术。科学家们发现，有一些有可能致命的心血管疾病和神经系统疾病都与线粒体DNA突变有关。仅在去年就有两项研究发现，将患有上述这些疾病患者的单倍体基因组（haploid genome）注入另外一个健康的卵子细胞，通过这种方法得到的胚胎干细胞竟然就恢复了正常，即成功地阻止了这些突变被遗传给“下一代”。Mitalipov等人也指出，使用SCNT技术得到的细胞可以被用于治疗线粒体疾病（mitochondrial diseases）。这种概念验证式的科学研究（proof-of-concept studies）至少给患者们带来了新的希望，让患有线粒体疾病的妇女们减轻了一点心理负担，她们再不用那么的担心将疾病遗传给自己的子女了。
# ^3 z% O+ c& }我们认为，在开展体外试验时应该允许使用SCNT技术，不过绝不能使用这种技术进行克隆人或者人兽杂交体这样的试验。虽然使用SCNT相关技术来治疗线粒体疾病并不会涉及克隆操作，但是这也会引起其它的问题，比如这可能会让一个孩子拥有3个父母，他们分别是提供了精子细胞核的父亲，提供了卵子细胞核的母亲，还有一个提供了线粒体DNA的妈妈。英国人类受精和胚胎管理局（UK Human Fertilisation and Embryology Authority）在今年3月建议，政府应该批准使用这项技术，来帮助有需要的父母。我们对此作法也表示赞同。' K  d% H, e# o3 u7 `! y8 w+ R- z0 L" y1 G
不过在实施并开展上述这些应用之前，我们都还需要经过慎重的考虑，也需要先征求公众的意见。我们相信，科研界应该在其中起到积极的引导作用，科研工作者们也应该，并且必须在有关干细胞的伦理大讨论刚开始的时候就参与到其中，发挥自己应有的作用。首先，像美国科学院（US National Academy of Sciences）或者澳大利亚科学院（Australian Academy of Science）这样的学术科研机构就应该组织一场专门的座谈会，让大家就最近新出现的科研成果，或者将来很有可能会出现的科研成果可能会引发的各种伦理道德问题展开充分的讨论。科研人员也应该积极的与公众和医疗界展开互动，比如和英国青少年糖尿病研究基金会（UK Juvenile Diabetes Research Foundation）等患者组织，或英国国民健康服务（UK National Health Service）等专门提供医疗服务的机构展开合作。科研人员通过这种方式就可以了解到群众的需求，以及公众关心的问题，从而向科研管理机构提供更加准确的信息，让管理机构充分认识到科学研究工作的真正价值和不足，以及这些研究可能会引发的伦理道德问题。
) y% `% e# Q: f* t! [; `无论如何，干细胞研究的潜在价值还是非常巨大的。针对黄斑变性、1型糖尿病（type 1 diabetes）或帕金森氏病（Parkinson’s disease）这样一些疾病的转化疗法（transformative treatments）也已经初步展现出了美好的应用前景。但是如果不先说服政府、公众和科研资助管理机构，告诉这些人我们已经非常全面地考虑过各种可能性，并且对这些可能都做出了详细的评估，那么一旦出现了能够成为了各大媒体头条的不良后果，细胞治疗技术就会失去美好的前途。/ c" I6 E, b1 T
原文检索：5 R: E+ b8 t2 y  p. `9 L* ^
Martin Pera & Alan Trounson. Cloning debate: Stem-cell researchers must stay engaged. Nature, 12 June 2013; doi:10.1038/498159a  X1 l% o' b4 b" \) e9 Z
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3楼原文 感谢Damon-Salvatore 提供

JOEJL

Thanks for sharing this article. ) ?! j$ F% }6 P! K8 \
Scientific prudence on the bio-techs involving human suject is an unavoidable topic if one is a responsible scientist.

Damon-Salvatore

yinfuhua

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; I4 M  Z$ K2 b( A谢谢！

科技动力

非常好的文章，收益非浅！