Science：免疫抗癌疗法

sunsong7

2014-01-06

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来源：lifeomics

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作者：YORK

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" O% H4 _* u8 S6 x5 R- Z( m# b今年是肿瘤研究史上具有转折意味的一年，历经多年辛勤的研究工作，尽管未来的前景如何目前还不是非常明朗，但是免疫抗癌疗法终于有了突破。
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寻找并摧毁肿瘤细胞。免疫抗癌疗法并不是找到并摧毁肿瘤细胞本身，而是激活人体的免疫系统，让免疫保护机制去消灭肿瘤细胞。图中粉红色的抗体会封闭T细胞（灰色所示）表面的受体（紫色所示），通过一系列的反应让T细胞攻击、并消灭棕色的肿瘤细胞。
7 e" c. k, ?! O9 y, n4 {当下我们身处其中的历史轨迹是无法追寻的。所以《科学》（Science）杂志每年一度的年度科技进展（Breakthrough of the Year）总是会引起很多争议，甚至引发某些人的愤怒。免疫抗癌疗法是一种旨在激活人体免疫系统，希望依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的一种疗法，当我们现在大张旗鼓地宣传免疫抗癌疗法的时候，其实也存在一定的风险，因为这种疗法的最终作用有多大现在谁都不知道。当《科学》杂志现在就把这种只涉及少部分癌症患者，而且也只能为这个群体中的少部分人提供帮助的新技术评为年度科技进展，会不会有不负责任之嫌呢？他们评出的年度科技进展的真正意义又是什么呢？5 q- U% m# k. r% @7 ^) p  O. U
最终《科学》杂志还是认为，免疫抗癌疗法应该入选。因为今年开展的临床试验已经证实了这种疗法的功效，也打消了大家的疑虑和猜测。坊间流传着有关免疫抗癌疗法的各种故事，比如有一位患有肺癌的妇女，肿块都已经有葡萄柚（grapefruit）那么大了，但她已经健康地活了13年；另外一位6岁的小朋友不幸患上了白血病，差一点就没命了，现在他已经上小学3年级了，而且病情也在逐步缓解；还有一位肾癌转移患者，他在停止治疗之后病情还在一步步的好转。
+ B! ]$ k5 z0 @' b! T2 X3 M当这些逸闻与科研数据结合之后，大家的疑虑也渐渐消散了。免疫疗法已经逐渐成为了一种截然不同的、全新的抗癌手段，与以往的各种抗癌疗法不同，该方法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。肿瘤学家这个非常“现实”的群体认为，新的局面已经打开，开弓没有回头箭了。
% c/ s! K2 l! N+ N在转化医学开展得如火如荼的当下，我们也可以从免疫学疗法的成功案例中学习不少有用的经验——那就是甘于寂寞、持之以恒地开展基础研究，只有打下了坚实的基础才能够拥有美好的未来。免疫抗癌疗法开始于肿瘤免疫学家James Allison，他现在在美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）工作。早在上世纪80年代末，法国的科研人员就在T细胞表面发现了一种蛋白质受体，他们将其称作细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），简称CTLA-4，当时他们完全没有想到这和肿瘤有什么关系。可Allison发现，CTLA-4分子起到了一个T细胞“刹车”的作用，能够起到防止免疫反应过度的作用。于是Allison猜测，如果让这个刹车失灵，是不是就可以让免疫系统对肿瘤细胞发动疯狂的袭击呢？
( O  P% C4 Q1 d: ]0 e' r# j不过这还只是一个假设，没有经过试验的验证。Allison等人经过思考之后定下了一个研究方向，他们认为肿瘤患者免疫系统被抑制才是问题的关键，于是决定以免疫系统被抑制为突破口，找到一条抗癌的新途径。( D3 t) }4 N$ C( k& Y- R
这一下就过去了好多年。CTLA-4分子是在1987年被发现的，直到1996年，Allison等人才在《科学》（Science）杂志上发表了一篇文章。他们用小鼠实验发现，针对CTLA-4分子的抗体能够起到抗癌作用，能够使小鼠体内的肿瘤消失。不过制药公司们并没有接纳免疫抗癌疗法，他们一方面是被过去的失败经验给吓住了，另外一方面则是对这种不以肿瘤本身作为靶标的新策略感到没底气。于是这项抗CTLA-4技术就幸运地砸到了一家小型生物技术公司的头上，他就是美国新泽西州的Medarex公司（Medarex, in Princeton, New Jersey）。1999年，Medarex公司获得授权生产抗CTLA-4抗体，免疫抗癌疗法终于迈出了第一步，从生物学研究走进了制药公司。
) d, o1 i' ~6 W; {9 n9 ]/ B可是在接下来的11年里，免疫抗癌疗法并没有给我们带来惊喜。到了2010年，当初花了20多亿美元收购了Medarex公司的百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）宣布，他们的随机临床试验（randomized trial）证实，患有转移性黑素瘤（metastatic melanoma）的患者在使用了抗CTLA-4抗体之后平均生存期可以延长至10个月，而对照组才6个月。这是有史以来第一次发现，能够延长晚期黑色素瘤患者生存期的随机临床试验结果。在这次实验中，有接近1/4的患者至少存活了2年以上。
) H2 P2 B' q: ^  ~8 o0 B3 O另外一种抗体的效果更好，而且副作用也更小。在20世纪90年代初，日本的一位生物学家发现濒死的T细胞会表达一种分子，他们将之称作程序死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）。后来这名科学家发现，PD-1也是一种T细胞“刹车”。当时这名科学家并没有想到PD-1与肿瘤有什么关系，可是另外有人却想到了。其中之一就是美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的肿瘤学家Drew Pardoll，他与Medarex公司当时的负责人在美国巴尔的摩的一家咖啡馆里坐了下来，Pardoll建议Medarex公司应该试试抗PD-1抗体。
- Z! [# g( y6 d于2006年开始了第一次临床试验，这次试验一共招募了39名志愿者，这些志愿者分别患有5种不同类型的癌症。到了2008年，医生们被结果震惊了，他们发现有5名志愿者（这5人患上的全都是难治的肿瘤）体内的肿块缩小了。而且生存下来的那些人的状况好得远远超出了大家的预计。
, b' M: k; o$ ]) U8 ~7 F, r: c, v; Y5 P虽然结果不错，可是科学家们还是不知道免疫抗癌疗法的具体作用机制。其它抗癌疗法，不论作用如何，我们在用药之后马上就能够观察到结果。可是据临床医生们反应，用了免疫抗癌疗法之后，有一些肿瘤可能会继续生长，直到几个月之后才开始萎缩；还有一些患
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者在停药（抗体）之后肿块会继续缩小，这说明他们体内的免疫系统已经被彻底改变了。有一些患者，尤其是使用了抗CTLA-4抗体的患者会出现很严重的副作用，比如结肠炎（infl ammation of the colon）或者脑垂体（pituitary gland）炎症等。不过这些问题都是一款新药难免会出现的问题，医生们也都可以理解。还需要进一步学习和认识。
9 L7 x3 N7 L# i另外一个免疫治疗方法也值得我们去深究。美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）的Steven Rosenberg多年来也一直都在从事免疫抗癌治疗相关的研究工作，他收集了迁移到肿瘤组织内的T细胞，并且在实验室里对这些T细胞进行了人工培养和扩增，然后再将细胞回输到病人体内，用这种方法也治好了一些人。但是这种方法只适用于医生们可以深入到肿瘤组织内部，获得T细胞的这类患者，所以存在一定的局限性。- A+ {& m, K+ y, z" X6 D
到了2010年，Rosenberg发表了一篇论文，介绍了非常鼓舞人心的实验结果，这种方法被称作是嵌合抗原受体疗法（chimeric antigen receptor therapy, CAR therapy），这是一种个体化疗法，医生们对肿瘤患者体内的T细胞进行人工改造，使这些T细胞能够特异性识别肿瘤细胞，进而发挥抗癌作用。美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Carl June带领他的课题组进行了CAR疗法研究，结果非常好，白血病患者经过CAR治疗之后体内的癌细胞都消失了。本月在美国新奥尔良市召开了一个会议，June他们团队以及来自美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York）的科学家们在会上汇报了他们的T细胞抗癌疗法研究成果，他们一共选择了75名白血病患者（包括成人和儿童患者）进行试验，其中有45人经过T细胞抗癌疗法的治疗之后获得了病情完全缓解（complete remission）的疗效，其中有一些人后来又复发了。现在有很多机构都在开展CAR疗法临床试验，科研人员们希望CAR疗法能够像抗体一样攻克一部分癌症。
  V% j! Z5 d) M经过人工改造的T细胞疗法尚处于试验阶段，不过抗体类疗法已经逐渐变成了主流的抗癌手段。至少已经有5家大型制药公司慢慢打消了最初的顾虑，开始开发抗PD-1抗体一类的抗体类抗癌药物。比如在2011年，美国食品与药品监督管理局就为美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的抗CTLA-4抗体类药物ipilimumab颁发了上市许可，准许用ipilimumab治疗转移性黑色素瘤。不过这种药物非常昂贵，一个疗程大约需要12万美元的治疗费。2012年，美国约翰霍普金斯大学的Suzanne Topalian以及美国耶鲁大学的Mario Sznol等人又发表了一篇文章，介绍了他们对将近300名志愿者进行了抗PD-1治疗的实验成果，并且于今年早些时候更新了最新的实验进展。在患有黑色素瘤的患者中大约有31%的患者体内的肿瘤组织缩小了一大半；在患有肾癌的患者中大约有29%的患者体内的肿瘤组织缩小了一大半；在患有肺癌的患者中也大约有17%的患者体内的肿瘤组织缩小了一大半。: B7 G, B( v* l& B/ L0 x! C7 s+ ^* ^
今年还取得了更多的进展。比如美国百时美施贵宝公司就在今年秋季报告，有1800名黑色素瘤患者使用了他们的ipilimumab，其中有22%的人存活期已经超过了3年。在今年的6月，科研人员们还报告称将ipilimumab与抗PD-1抗体联用治疗黑色素瘤患者，大约有1/3的患者能够达到快速并彻底地缩小肿瘤组织的效果。不过尽管医生们对阻断PD-1信号通路的药物都非常有信心，但是到目前为止还没有报道称这类药物能够延长患者的生存期。/ o$ z3 p3 v! L5 m2 P1 F
对于晚期癌症患者，医生们已经习惯了束手无策的感觉，不过前面介绍的这几种新型的抗癌疗法和药物也许会给医生们带来一丝希望，而在几年前，他们连想都不敢想。这些新型疗法对于转移癌患者的帮助也许会更大。目前的免疫抗癌疗法并不能适用于每一个癌症患者，科研人员们也不清楚这是为什么。他们还在努力发现更多的生物标志物，希望能够从中找到答案，也在不断地尝试，想找出疗效更好的治疗手段。可是似乎免疫抗癌疗法对某一些癌症就是无能为力。- a8 L0 [7 J) S
肿瘤学已经被证明是一个不断发展、演变的学科，在这个学科里有一点已经非常肯定，那就是关上一扇门的同时一定会打开另一扇窗。每个人都想知道结果是什么。
8 a: L. S9 T3 c4 |' A0 \, c: Z0 T原文检索：
3 j! Z, A) w3 m* h( \+ BJennifer Couzin-Frankel. Cancer Immunotherapy. Science 20 December 2013; DOI: 10.1126/science.342.6165.1432( D! p, J; p' `' C5 K. U