诺贝尔生理学或医学奖：大脑“GPS”为何受青睐

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诺贝尔生理学或医学奖：大脑“GPS”为何受青睐
$ K5 F- R5 K. o2014-10-08 1 来源：科技日报 作者：房琳琳 付毅飞6 U5 v& K. K! q# w6 n' u+ {4 j
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2014年的诺贝尔生理或医学奖颁给约翰•奥基夫博士，梅-布里特•莫泽和爱德华•莫泽博士夫妇，以表彰他们在大脑中发现了一种可以定位和导航的神经细胞。这是大脑科学领域重大的基础性突破。
+ A: b/ x# A* w  i. b$ w% y( ~1 B0 |在人类对所处环境进行认知、记忆以及导航的过程中，需要对地理位置有一定的感觉。这种感觉需要多个信息感知模块共同作用，运动执行力和记忆能力组合在一起才能真正起作用，可以说导航能力是大脑最复杂的功能之一。9 A% S5 j" }, Q; f& w  F
2014年度获奖者的探索，显著地改变了我们对大脑神经网络运行基本认知功能的理解。约翰•奥基夫在海马区发现了提示定位的位置细胞，并证明了大脑的空间记忆能力；梅-布里特•莫泽和爱德华•莫泽则在内嗅皮层发现了能协同导航的网格细胞。两种细胞连接而成的神经网络，对于计算空间映射和执行导航任务都至关重要。  }- I. ^5 M! ]( M6 Z) L! I
一个“问题”，困扰了哲学家和科学家好几个世纪; X2 d; M' r- z+ ^
大脑功能问题，已经困扰了哲学家和科学家很长时间。18世纪，德国哲学家伊曼努尔•康德（1724—1804）坚信，一些心智能力独立于经验自然存在，他坚信，对空间的感知是一种天赋。0 P* A: Z9 j5 S4 `$ w
美国经验派心理学家爱德华•托尔曼则认为，大脑中有一种地图状的空间再现，1948年，他提出，动物可能在空间和事件之间能形成经验性联系，加之对环境探索进而形成认知地图。
/ n8 D8 i/ ]& F; J3 y4 Q% ?& L行为学家中普遍流行的观点认为，通过感觉—行动的相互作用，动物能获得复杂行为能力。托尔曼的理论对此提出了质疑，但未能指出在大脑中这些功能究竟源于何处，以及大脑如何计算这些复杂行为。
3 e9 y7 C2 S" U9 ?$ G4 v/ _1958年，斯坦姆沃瑟采用了长期植入微型导线的方法，能从自由运动的动物大脑中记录细胞行为，如此，才使得解决上述问题成为可能。
+ [0 R0 ]. L0 S给动物“自由”，奥基夫发现了兴奋的“位置细胞”
3 E  l/ q! L$ ~7 v6 Y  d拥有生理心理学学术背景的约翰•奥基夫，曾在加拿大麦吉尔大学工作，此后转战伦敦派克里特墙大学，从上世纪60年代后期开始研究动物行为。1971年，他与达斯卓沃斯基一起，在限定空间里能自由活动的老鼠大脑海马区背缘，发现了位置细胞。
, q. G5 ^" R# i在以往的任何大脑细胞观察中，位置细胞的兴奋从未被发现过！当老鼠经过所处环境中的特殊位置时，一些独特的位置细胞异常兴奋。通过系统地变换环境和测试不同理论可能性，奥基夫最终证明了，位置细胞的放电现象对环境呈现出一种复杂的“格式塔”现象，即位置细胞功能研究本身完全能作为独立体系值得深入探索。9 K8 W( N6 b7 o; N/ `
不同的位置细胞会在不同的位置表现出兴奋状态，这些状态组合起来生成一个内置神经地图，即空间感。他还发现，在不同时间和不同环境下，位置细胞的兴奋点能形成一个多层次的复合地图。认知地图理论在大脑中得以呈现。" [# {7 z! B( |, z2 M: |% m* j" B
合理记录动物自由活动的技术得以发展是奥基夫实验的先决条件。当时绝大多数研究者使用的方法，是对动物行为进行限制性测试，或采用严格的刺激—反应模式。相反，奥基夫在自然行为状态下记录细胞反应，由此可观察到代表空间感的独特神经反应。# I( W7 R& R! |
在1978—1987年的工作中，奥基夫的实验证实位置细胞具有记忆功能。很多位置细胞在不同环境中有同步重置行为，这种行为通过学习获得，一旦设定，可以稳定地持续一段时间。+ z  b3 Q# E) Z$ M* J. N
最初，海马区参与空间导航的观点受到一些质疑，但是，位置细胞的发现，以及一系列一丝不苟的实证研究，都证明了海马区包含内置地图并可存储环境信息。奥基夫的发现激发了一大批实验和理论工作，多数针对位置细胞如何生成空间信息和完成空间记忆过程。
' w$ D8 s" G, S6 {2 B& q' \走出“海马区”，莫泽夫妇发现内嗅皮层“网格细胞”# G0 t) r9 ~0 x' Q: o. H
从1980年到1990年，主流理论认为，空间位置的认知功能仅源自海马区。挪威科学家梅-布里特•莫泽和爱德华•莫泽夫妇也曾经主攻于此，他们在挪威首都奥斯陆完成博士学位，此后都作为访问学者来到艾丁伯格学习，还师从过在伦敦的约翰•奥基夫。* s2 Z4 d  Z- ^0 Z
与前辈不同的是，他们很想知道海马区以外的地方，是否也能让位置细胞兴奋起来。& S% Q2 Y4 X0 k4 Y* a# Q  W* D
在老鼠大脑背缘有一个内嗅皮层结构，它是海马区信息的输入端，也恰好延伸到了海马区背缘——正是在这里奥基夫发现了位置细胞。2005年，莫泽夫妇让动物在更大的空间中自由活动时，竟发现了一种新的细胞类型——网格细胞，这类细胞拥有不同寻常的特性。
3 G6 {) ^5 m( C! a9 H* p网格细胞显示令人惊讶的放电模式。在开放空间中多个地点呈现出的神经兴奋点形成一个个与蜂巢类似的六边形网格结构。六边形放电模式能够覆盖所处空间的每一个点。这相当于地图中由经纬线组成的网格。在大脑细胞中的网格模式还从未被发现过！* \% s( x% ~7 n9 z
莫泽夫妇还陆续发现，六边形网格区域的大小会有所变化；网格的形成来自复杂的网络活动；网格细胞是导航和路径整合系统的一部分；网格系统能测量运动距离，能为海马区空间地图增加衡量尺度；网格细胞与“头部方向细胞”和“边界细胞”组成网络，共同作用产生空间认知功能；从几厘米到几米的不同空间距离内，网格细胞都能被调动起来；网格细胞与位置细胞在理论模式上的联系、病变实验以及地图重置实验等。
4 |" D, ?6 V) \, u; W莫泽夫妇的系列发现成果，为人类进一步解开大脑空间导航功能神经机制，开辟了一个崭新的研究路径。
3 N, T7 Y+ S* i# U- S% @人类并不“特殊”，两种细胞在动物进化中表现很强大# G1 U8 @  H! z) {* b: V
位置细胞和网格细胞在老鼠以外的哺乳动物中也广泛存在。人类大脑拥有大量海马内嗅结构，这些结构被认为与空间学习和记忆能力密切相关。一系列研究认为，人类大脑也拥有一个类似的空间编码系统。. j1 D+ o  x/ k9 V' n
中科院上海生科院神经科学研究所研究员顾勇介绍说，每个位置细胞都会记录特定的位置信息，最后这些细胞会形成一幅“位置拼图”，大脑正是这样完成空间信息的记录。$ n( W# y4 q. E3 c
有研究者在癫痫病人术前调查时，对大脑神经细胞进行过直接记录，在海马区发现了类似位置细胞的细胞，也在内嗅皮层发现了网格功能细胞。运用功能性影像，科学家在2010年还证明了，人类大脑内嗅皮层区域的确存在网格细胞。; A7 Y7 ^6 ]/ p/ x
哺乳动物海马内嗅皮层和非哺乳脊椎动物类海马结构的导航能力具有相似性，这揭示了一点——网格位置细胞系统是脊椎动物进化过程中被保留下来的基础性系统，功能很强大。! \0 P; D% V9 q. p
伦敦司机“海马”大，位置细胞可以重叠存储空间记忆
% @! Y, J$ X) c+ G+ ?& f位置细胞不仅能对目前所处空间位置进行编码，还能对刚刚经过的地方以及即将去的地方进行编码。如果动物在两个不同环境中快速进行远程运输，位置细胞会对位置信息进行重叠存储。
1 L& N; T- x9 w) y+ A在记忆被编码以后，记忆还会进行进一步整合，比如在睡梦中。位置细胞在睡梦中仍然活跃也是一种记忆加固机制，记忆最终被证明存储在了大脑皮质结构中。
( J1 n/ J) J, ^$ d# p# l" M一项研究表明，在没有实物地图的情况下，伦敦出租车司机的自我导航能力异常强大，他们的海马区体积就比其他人的大很多。) ^# i) H7 T' H
对抗“阿尔茨海默”，老年人脑部疾病有望解决
$ ]+ c3 |* j1 I( S- _大脑疾病是目前导致人类疾病的重要病因。到目前为止，我们还没找到有效方法来预防和治疗大多数的脑部疾病。
3 N0 `& F) Z9 G  z$ H( Q& h/ Y在诸如阿尔茨海默老年痴呆症等大脑疾病中，记忆能力会受到影响。空间记忆的神经学机制研究显得非常重要，位置细胞和网格细胞的发现，是通往解决之道的一个重要飞跃。" J* i1 k" v9 B( c" n
奥基夫在老鼠阿尔茨海默疾病模式下，证明了空间位置的能力弱化与动物空间记忆恶化有关。目前研究结果还未转化成临床研究和实践，但海马构造被认为是能影响阿尔茨海默疾病的第一个功能区域。3 o, l  t: V$ Z; i9 c
总之，三位科学家对位置细胞和网格细胞的发现，展现了一个典型的范式转换，即特殊的细胞组合工作能形成更高级的认知功能。这些发现极大地促进了对包括人类在内的哺乳动物大脑研究。人类大脑如何运行定位系统的研究已经呈现出一个崭新的图景。
  ]2 P/ R: q& n$ P; _也有科学家称，深层机理尚未阐明
" W$ n5 ?0 d# Z) v  c: v不过，也有专家抱谨慎态度。中科院院士、复旦大学神经生物学研究所所长杨雄里说，老年痴呆症可能涉及海马区和内嗅皮层，与本次获奖成果很可能有关联。但他表示，老年痴呆症涉及的主要是大脑的前额叶皮层，因而该成果不一定会对老年痴呆症的治疗产生重大推动。% y, {$ q9 Q: j0 Q& g# \! T& |
该奖的发布，让中国科学院生物物理研究所研究员、脑与认知科学国家重点实验室副主任卓彦感觉出乎意料。“认知科学中很多与各种知觉相关的研究都有可能获得提名。”他说，“但我对大脑定位细胞研究并不了解，没想到会受到这样的重视。”+ [' x" x- S) u% d& R
科学界里甚至产生了分歧。神经科学家认为，该成果尚欠火候，三位获奖者还没有把深层机理解释清楚，比如位置细胞与网格细胞之间的信息传递方式、空间定位的原理等都有待阐明。
# A! W- m/ F9 T; Q但也有科学家认为，“大脑导航”已经逐步形成体系，尽管不如有些成果璀璨耀眼，但也名副其实，并已得到世界认可。3 X. ]. [, }/ X  ^