PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果6 l, z: Q1 B* r; T' J
来源：生物通 发布日期：2014-02-03% v2 W, p/ {* g% I6 k- S
巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至* m: K; P" W! q2 @+ j0 C8 T) \
关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可/ _4 ]* T0 B: A4 E& I* A) D4 _
让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨* o, R8 d( D6 _0 X6 r# x+ L
噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。
$ g- p# J2 J- i在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving
- |9 S8 T9 S2 E0 l! F& HL. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat
' `* {4 E$ d: f$ S, I. Ccancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研& X$ L5 W2 ]0 G# H
究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）. n. ]/ \3 U0 R7 F" E# G
的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关
; x8 N' k. d4 M( |  Y* w9 X) r重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，2 B0 `; T- ~, t( t
来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本
# v7 i8 |. o, R8 Y$ m# a机制。
1 K7 Y/ ~9 i% E. S# F4 @. b- q7 gIrving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、
7 @$ a$ G0 K7 {7 D" k, `& M- F, |干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院
% p! b9 ?; _5 z! }% ]院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都  Q4 P: x; T7 x# S
做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术$ k* ^/ S6 b; H. [% ^' i) ~8 z
界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造- \5 G( S" e' L2 b+ u
血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十
* V( b/ h+ ?4 T" t2 S年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创
2 k+ B; u5 c( C; t9 o办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉- i3 h  f2 n. q3 ?6 e& y4 D
逾40 多项。
' a+ @6 S3 v& g& z5 t: {: N& p3 P肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一0 z( B- v6 G- T# T- c7 `
个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗3 |1 X- K& P3 o  y; Y' M( F
癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内
! e3 M1 B" _# \/ K肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，
  e; ]% x& v+ V. L) a- o- Z( J+ c# @这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞
* M% y) X7 N) e4 x/ S噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先
& A; E+ x2 C8 P" W* k天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。
, Y. X' K. h) `. r* s+ `这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk
# G; z6 a$ u5 l$ I1 _( l通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导
" ?2 B; F: c, O$ p& I! D& _: r' u活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以
+ K* R6 X. Q: m1 l& R通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，/ n$ [5 K; W$ b9 h8 V% a
阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血( g0 z- ^/ m5 e( T
干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，5 o5 A# f8 }/ g) t2 H" k" \
它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明8 u. F: ~* U/ p; A9 O: n& ?
可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。
% m* K8 [2 v# x$ y" H5 \这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细
9 W' \0 ^9 K4 u; N  D1 B* b: [) f胞的PrCR。# z5 U+ Q: b1 E2 I5 d' @% r
总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细6 q& G  Z, }( w: E1 g: j
胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。
$ H  o- ?" C3 Y3 I! i5 M值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47
# u6 _8 D+ g9 O3 _" e阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞% {9 x0 L9 c/ R7 u& o. q
之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。