清华大学医学院沈晓骅研究组在《Cell Stem Cell》发表论文揭示一个长链非编码RNA对HOX

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2015年4月17日，生命中心沈晓骅研究组在《Cell Stem Cell》杂志在线发表了题为“Opposing roles for the lncRNA Haunt and its genomic locus in regulating HOXA gene activation during embryonic stem cell differentiation”的研究论文。文章首次报道了一个长链非编码RNA（lncRNA）的表达产物和编码这个lncRNA的基因组区域同时对其下游的HOXA基因簇的表达进行调控，并且起着相反的调控方式。
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& B9 y/ _8 L0 j. p) n; a  Z长链非编码RNA是一类长度大于200nt且不编码蛋白质的RNA转录物。近年来，随着高通量测序的普及越来越多的lncRNA被鉴定出来，据估算人和小鼠的基因组中lncRNA基因和蛋白编码基因数量基本相当。但关于lncRNA的功能研究一直是存在争议。到目前为止，只有少数lncRNA被证明是有功能的。* Y6 K' d+ k; h. M7 R+ L* [+ ]
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为了探究lncRNA的功能，沈晓骅实验室以小鼠胚胎干细胞（ESC）为研究对象，创新性的利用CRISPR/Cas9系统介导的敲除、敲入等策略，系统全面地研究长链非编码RNA Haunt的功能。有意思的是，该研究发现，Haunt的表达产物和其所在的基因组区域均对下游的HOXA基因的表达进行调控。Haunt的基因组区域内部包含“增强子”元件，在维甲酸（Retinoic acid, RA）诱导的分化过程中可以促进HOXA基因的激活。而Haunt的表达产物则起到一个“车闸”的作用，通过抑制HOXA基因的表达来防止其被过度激活，通过这两种调控方式保证了HOXA基因的精确激活以及ESC的正常分化。进一步研究表明Haunt的表达产物通过影响其基因组区域与下游的HOXA基因簇基因组区域的长距离互作来抑制HOXA基因的表达。这是首次证明一个lncRNA的基因组区域和其表达产物同时调控同一基因的表达，并且起着相反的调控作用。同时，通过结合RNA干扰、启动子短片段敲除、基因组长片段敲除、敲入介导的基因原位表达终止或原位过表达以及原位序列替换等策略来系统全面的探究一个lncRNA的功能在之前的研究中也鲜有报道。该研究和之前其他的一些研究同时还表明，之前一直被认为的不具蛋白编码功能的“垃圾DNA”中事实上包含一些潜在的调控元件，这些元件在发育的某些阶段可能对一些基因的调控起着重要作用。而lncRNA作为另外一种调控形式可能在这个基础上进行进一步“微调”。生物信息学分析表明基因组中有很多lncRNA位于潜在的调控元件，Haunt这种调控方式是否广泛存在，以及其调控HOXA的精细机制还有待进一步研究。
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8 R4 v3 @/ B! N; |' u! I$ TPTN-BBS联合培养项目2010级博士生尹亚飞为本文的第一作者，论文的其他作者还包括2012级博士生颜丕熙和卢雨阳等，通讯作者是生命中心沈晓骅。该研究得到了国家973计划、国家自然科学基金委和生命科学联合中心的资助。
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9 e1 N% K0 S4 l, H$ g本帖出处：http://www.cls.edu.cn/Research/Research_Achievements2778.shtml" k. |* C" G) O) b" n. k
文章链接：http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(15)00118-6  X" G+ k8 `/ r& |
沈晓骅实验室主页：http://xstem.med.tsinghua.edu.cn/htdocs// R5 p) b) C, p$ r) g
清华大学医学院沈晓骅研究员：http://www.med.tsinghua.edu.cn/i ... hen-xiaohua-chinese
# l, v3 ~) Y' ^9 D$ V5 V清华-北大生命科学联合中心沈晓骅PI: http://www.cls.edu.cn/PrincipalInvestigator/pi/index1593.shtml

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该实验室2016最新文章见：http://www.stemcell8.cn/thread-115608-1-1.html

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