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河北小宝爸1405

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发表于 2015-8-8 09:42 |只看该作者 |正序浏览 |打印

干细胞研究机构及专家：
一、我国唐氏综合征患者现状& g" w9 c& R3 S. V' |8 A
   唐氏综合征即21-三体综合征，又称Down综合征，是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。60%患儿在胎内早期流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形，但个体差异较大。
　　有数据显示，唐氏综合症的发病率大约为1/600～1/800，这一比例意味着在中国大约每20分钟就有一位唐氏患儿出生。1959年，法国遗传学家杰罗姆·勒琼发现唐氏症是由人体的第21对染色体的三体变异造成的。这也是人类首次发现的染色体缺陷造成的疾病。在正常人体内，一半染色体来自父亲，一半来自母亲，每一条都是成对出现的，但唐氏症患者的21号染色体上却额外多了一条（因此也被称之为21-三体综合症），这也意味着患者细胞内的染色体数目并非常人的46条，而是47条。唐氏综合征按照细胞核型可以分为以下几种：21三体型/标准型（95%），异位型（2.5%-5%）和嵌合型（2%-4%）。21三体型/标准型：核型为47,XX/XY,+21。这类先天愚型占已全部病例的95%。主要原因是由于配子生成过程中（主要是母方）发生了21号染色体不分离，而双亲外周血淋巴细胞核型都正常。研究表明21三体型患者80%是由于其母亲生殖细胞在减数分裂时发生不分离的结果。一般认为母亲怀孕时年龄大增加子代患病风险。作为预防手段一般采取唐筛、羊水穿刺、无创诊断等手段，但仍有许多妈妈在唐筛低风险、羊水穿刺检验阴性或无创诊断阴性时生下了唐宝宝，所以目前的检测手段不能百分百避免唐氏患儿的出生。据资料统计显示1例唐氏综合征患儿将给社会和家庭造成近百万元的负担，给患儿家属约五代人带来巨大的经济和精神压力。2 D# Q, e- D5 x; k7 O" x2 q
　　目前，虽然唐氏综合征暂时不能治疗，却可以通过早期干预、康复使其体能和智力提高到其应有的最好水平，通过进行预备教育以使其能过渡到特校甚至普通学校上课，训练其掌握一定的工作技能；通过耐心地教育和训练，在监护下生活多可自理，甚至可做较简单的社会工作而自食其力。这样的例子很多，比如大家熟知的舟舟、奥运火炬手子迪、临沂舟舟乐团的大师兄、二师兄等等，他们小时候很少甚至没有得到康复，目前发展的都不错。这些年社会发展，认识提高，特别是通过残联和智协工作的推动，康复工作有所起色，我们也看到很多康复后很优秀的唐宝，比如北京的冉冉、南京的苗苗、佛山的丫丫、广胜、西安的闹闹、临沂的雅雅等等。由此可见唐宝宝真的不是很差，通过康复训练，不仅能够自理，参加工作是完全可能的，他们不仅使其家长从家务中解脱出来效力社会，自己也会融入社会，实现自身价值。因此，唐宝宝的康复和期盼的治疗是绝对有价值的。唐氏患儿的黄金康复期是0-6岁，由于各地康复机构水平参差不齐，很多地方康复机构只是收2-3岁以后的患儿看孩子，没有或缺少技师、康复硬件和软件都不够，再加上患儿家庭困难，很少有患儿没能得到及时有效的康复。这也是导致唐宝宝智力低下的重要原因。8 h( N6 j0 W* z: _% z; Q, @
　　即使我国政府现在普及唐宝宝的早期干预，做到和国外一样的对唐氏患儿出生以后的各种扶持和免费康复，庞大的费用统计下来一定是个天文数字。唐筛和无创的不准确，谁都不能确保说后代或后后代不可能生唐氏儿。为了照顾唐宝宝，很多家庭父母不得不单方放弃就业。按我国目前独生子女情况本来就需要2个年轻人的负责4个老人，如果家里增添的是唐宝宝，年老的父母生病，根本不能指望他们带去康复。只能是唐宝父母单方放弃就业，日日夜夜长期在家为唐宝宝进行早期干预康复，所花费的物力人力，不是每个家庭都能承受。唐宝宝的父母正是年轻旺盛的时候，都正是为国家和社会贡献的时候，研究生，高校老师，公务员，医生、工程师、各行各业的中坚力量等等，但家里添了唐宝宝，为了孩子不得不放弃就业。9 ~$ H5 c9 f  X& D" i5 F
鉴于唐氏综合症患儿出生的不能完全避免性及造成的家庭、社会负担，科技工作者和唐宝宝家属把目光投向了唐氏综合征治愈的科技前沿。8 Y. U% j) \# x- A- \2 a) o# @6 u
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二、国内针对唐氏综合征的科研现状. M/ X- p7 ~5 z: Y
　　为了搞清我国对唐氏综合征相关的科研机构及投入，笔者查阅国家自然科学基金资助项目。从1955年至2015年的资料显示共有中科院等17家机构立项，最早九十年代立项只有一个，是山西医科大学申请的关于产前唐筛的课题；从2005年至今十来年中，针对唐氏综合征的科研立项逐渐多起来。& o2 a  e% H6 h0 Q
请看图片（随机排列，不分先后）

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　　从国家自然科学基金投入来讲，十几年间投入呈现逐步加大的特点，共投入约1700万元。总量不多。
　从研究类型讲，多属于基础研究，个别属于应用基础，并且多属于基因片段研究或在此基础上期冀设计开发药物治疗的改善性治疗的研究。只有重庆医科大学的项目疑似临床研究？资助也最多达300万元。按非专业笔者看法，这些研究统称为基础研究，是研究的“片段”或者叫“点”，而不是针对21号染色体上多余的那整条染色体的整体解决方案。可喜的是，通过这些研究，为将来可能的研究方向转变、针对整体多余染色体的整体解决方案的研究或协作研究奠定了基础。* V8 @" U/ H: \# M' T* j2 O
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三、国外研究方向及动态7 s# L' w/ s9 h+ e+ `1 Y
　　西方国家对唐氏综合征的研究投入很大，而且组织召开相关的国际会议。比如2015年6月4-9日在欧洲同时有两个重要会议，一个是在英国举办的欧洲人类遗传大会，大约5000人参加；一个是在法国巴黎举办的第一届世界唐氏综合征会议，大约200人参加。  t4 S8 a/ y5 p6 T/ p, T  ?* e
目前，据不完全统计，已进入唐氏综合征临床试验的治疗药物就有不下三种。包括正在西班牙某大学进行Ⅱ期临床实验的EGCG和罗氏公司的RG1662等。另一种药物是Apigenin，该药物　　在美国Tufts大学刚刚完成动物实验，希望能够得到美国FDA批准进行唐氏综合征胎儿期的临床实验。其中，最有希望的是罗氏公司的RG1662，目前已完成在成人和青少年身上的Ⅱ期临床试验，Ⅱ期试验结果将在8月份公布，并计划在2015年6月底或7月初在儿童身上做临床试验。如果成功，这将是第一个治疗唐氏综合征智力低下的药物。# @* \& U0 ^4 d% V7 W% F& }
　　目前，还没提到唐氏综合征的基因治疗方面的临床试验。
　　国外一些国家在唐氏综合征方面的基础研究、临床研究、药物设计开发已走在了我国前面。希望中智协、中残联多关注类似的国际会议（8月份印度将举办），关注罗氏公司药品RG1662的临床试验结果，提前关注药品价格，制定输入采购以及报销补助等的相关预案，以及时满足患者的需求。
　　美国对唐氏综合征患者非常重视，已见到有2007年版的《美国国家卫生研究院关于唐氏综合征的研究计划》（The National Institutes of Health( c+ W& ?, S- L& U& h0 [9 U, o) O
Research Plan on Down Syndrome.链接：4 J5 I6 k. n5 \( V0 `( w
https://www.nichd.nih.gov/public ... search=DownSyndrome），共计80页。由于染色体、基因、多功能干细胞技术的发展突飞猛进，美国国家卫生研究院于2014年对2007年的研究计划及时进行了修订。2014年版的《美国国家卫生研究院关于唐氏综合征的研究计划》0 p* C# A& k( f
（https://www.nichd.nih.gov/public ... search=DownSyndrome）共计71页。想一想，这七八十页要包含多少内容？我们国家可有类似的研究计划？应该哪个部门出台呢？谁能帮助查询？
　　除此之外，美国还有专门为这些科研工作提供大量资助的唐氏综合症研究及治疗基金会，设有唐氏综合症研究及治疗基金会科学咨询委员会。
目前美国的唐氏症患者约有30万-40万，每年还会新增6000名。在中国，这一数字更为庞大，因此唐氏综合症的治疗便成为亟待解决的问题。4 R- o& a5 q+ l! X
　　药物治疗，一般是改善性的。能不能有根治的可能？科学家们给出了肯定的答案！+ }# R1 b; a1 ?, V1 Y
　　发育生物学告诉我们，机体想要正常地生长发育并行使生理功能，确保基因在正确的时间和正确的地点进行正确的表达是至关重要的。对于唐氏症这类涉及到386条基因异常的染色体病，想要沿循旧有的基因治疗策略，逐一修复，难度不啻于登天。
　各个击破难以奏效，那么围而歼之或许可行。美国马萨诸塞州立大学的研究者劳伦斯教授及其领导的团队就采用了这一策略。最终，这项突破性研究发表在2013年7月17日出版的《自然》（Nature）上。值得一提的是，这项研究中，来自中国的学者也做出了重要贡献，论文的第一作者是毕业于中国医科大学的姜某。1 _: u0 G) I6 e3 {
在开展这项研究之前，劳伦斯教授曾花了很长时间对XIST基因的功能进行研究。而在平时，她又会为唐氏症患儿的家长提供咨询服务。受此影响，劳伦斯便萌生了利用XIST基因来“围歼”唐氏症的设想。很显然，这一策略颇具可行性。4 Q7 {# p' N# ~9 i
　众所周知，女性细胞包含两条的X染色体，如果二者都处于激活状态，会造成很多麻烦，因此机体便要借助一定的机制使其中一条失活。这一机制中，XIST基因扮演了重要角色。它在转录时会产生一大堆RNA（核糖核酸）。这些RNA先是像毯子一样将待失活的X染色体覆盖起来，而后将其压缩捆绑。这种状态下的X染色体就像被锁在书柜里的书一样，其中的转录信息无法为机体转录系统读取，它造成的麻烦同时也一并烟消云散。* f* X2 x: S2 ]% K0 G
　　想要让21号染色体也能成为XIST的作用对象，需使原本位于X染色体上的XIST基因同时也出现在这条染色体上。为了攻克这一障碍，研究者面临的第一个难题是解决XIST基因“个头”实在太大的问题。插入太长的DNA片段，不但大大增加插入的难度，而且稳定性也很难保证。此外，即便能将XIST插入到21号染色体上，能否在不影响细胞其他正常功能的情况下使之失活，研究者并没有十足的把握。其他两个21号染色体是否会受到影响？这些也没有答案。不过科学研究就是一场探索未知的旅程，权衡了风险以及可能带来的巨大益处后，研究启动了。
　姜某和同事选择的研究对象是来自一名唐氏症患儿的细胞。研究者利用重编程的手段，将其诱导为多能干细胞（iPS细胞）。为了解决XIST“体格”过大的问题，她动用了锌指核酸酶。这种酶可以切割XIST的特异位点，并帮助“减肥”后XIST插入到21号染色体的预定位置。整整历时六年，试验终于有了结果，XIST在细胞学水平上的确发挥了作用。研究者通过精细调节XIST的数量，3条21号染色体中的一条被XIST包裹的“哑口无言”。
　随后，研究者们观察到，改造后的细胞生长的更快，产生的克隆也更大，而且源自自患儿神经细胞的iPS细胞经过转基因操作后，表现更加抢眼。这也从侧面证实唐氏症患者在生长发育过程出现的种种异常，在很大程度上与细胞生长分裂速度太慢有关。研究团队用这些扎实的工作和漂亮的结果确凿无误的证实，他们的想法是可行的。! B' j( r% i7 s1 A/ V. H9 _' ^
　约翰霍普金斯大学的研究者罗杰·里夫认为，这是一项令人激动人心的研究，他对研究者数年一直埋头于这项探索尤为赞赏，不过他也指出，目前仍有一些难点有待克服。当务之急，研究者需要在试验动物身上再现细胞水平上的漂亮结果，另外，如何让试验小鼠也患上唐氏综合症也是开展后续研究的一个很大的难题。
劳伦斯同样也看到了这些困难。直接将XIST基因用于治疗的确障碍重重，将其真正付诸于临床应用还有很长的路要走，然而，对于特定情况，基于XIST的治疗措施或许能很好的发挥作用。比如很多唐氏症患儿往往患有骨髓增生性疾病，这会导致血细胞过多的产生，因此有罹患白血病的风险很高。对于这类情况，如果能将XIST插入到患儿的造血干细胞中，便可大幅降低癌症的发病风险。* S' i3 k3 m/ [9 Q$ D  A4 @2 A
　除此之外，这项成果还能带来不少立杆见影的益处。唐氏症患者常会患有智力障碍、心脏病、肾病、白血病等涉及机体多个器官的疾病。如何将疾病与相关基因匹配定位，使用常规放方法，这几乎是一项不可能完成的任务。借助XIST的力量，人们或许能离最终目标更进一步。劳伦斯举例称，我们可以使用XIST让唐氏症细胞的一条21号染色体失活，然后比较失活前后基因的表达状态与表达水平发生了哪些变化，这样就可以初步定位疾病相关基因。+ r) N: ~6 t6 ]7 `3 r' ^. C
　另外，XIST治疗唐氏症取得实验性成功也提示人们，它大展拳脚的舞台或许不只这一处。对于其他一些3体综合症，如13号染色体三体的帕坦综合症和18号染色体三体的爱德华综合症都可以用同样的思路展开治疗。7 A2 j, B+ Y) @* b* [; J8 p8 t
　上帝在关上一扇门的时候，总会留下一盏打开的窗。对于唐氏综合症患者而言，借助XIST的染色体疗法或许就是窗外映照进来的希望曙光。
“重大突破, 过去许多研究显示如何纠正单个基因的突变, 但没人显示如何纠正染色体异常,关闭整个染色体(多余的)是很有意义的尝试，尤其是比较21号染色体关闭与开启对细胞的影响。比较二者之间的功能性区别和对药物治疗的反应差异。” 塔夫茨医学中心母婴研究所的执行董事, 戴安娜-比安奇医生，告诉波士顿环球报。
　在《自然》杂志所发表的研究中，研究人员利用一种称为XIST的ＲＮＡ基因的特定活力，能沉雌性默哺乳动物的两条X染色体之一。他们发现，在实验室中使用来自病人的干细胞，他们可做到以前无法实现的目标，即通过XIST让其他染色体沉默，包括患有唐氏综合症患者细胞的21号染色体的额外副本。这是遗传疾病治疗领域内的重大突破．也许能为研制开发最终治疗唐氏综合症的治疗手段或有效药物打下良好基础。这是迈向开展染色体变异纠正和治疗的第一步．意义和价值非凡。$ r8 ]; e% z, U" V7 U
该方法的原理可能是依赖于这样的事实，XIST能有效“涂抹”额外染色体，因此使这些染色体上的DNA不能表达产生相应蛋白和其他组件。尽管额外的染色体不会被删除，但可被停用，伴随着该染色体上的大部分基因也随之失活。! i  N7 Y7 J, g: r' p
XIST所具备打开和关闭染色体的能力，提供了研究回答细胞染色体所面临不同问题的机会。现在生物学家们似乎有一个强大的细胞病理学工具和途径，用来鉴定和研究由于21号染色体过度表达所带来的直接影响。现在研究者计划探讨和回答是否在唐氏综合症小鼠模型上采用新的工具得以纠正染色体缺陷。
劳伦斯和文章作者的团队目前在紧张有序的进行着研发，并得到众多基金的支持。就其小鼠实验室就有150万美元的实验经费。今年6月份在英国举办的欧洲人类遗传大会，大约5000人参加，文章第一作者姜某应邀参加并做了30分钟演讲，效果非常好，听众现场提问很多问题，会后许多人主动找其联系，他们对染色体治疗唐氏综合征的课题非常感兴趣，并寄予很大希望。
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四、我国开展唐氏综合征染色体疗法研究的必要性和有利因素分析
（一）必要性* l0 H$ S5 v4 U& B# L
　　1、上一章提到国外针对唐氏综合征治疗的临床药物，是不是就没有必要开展染色体疗法的研究呢？答案是否定的。
上述临床药物，都是基于科学家们通过多年对那条多余的染色体副本上部分基因片段的深入研究，找出其致病机理，开发筛选的改善型药品，其作用是纠正这条染色体带来的部分征状而不是全部。比如罗氏公司的RG1662,它针对性地改善患者记忆力低下的问题，而唐氏综合征的表现还有很多，比如肌张力低下、特殊面容、易提早患上老年痴呆症等等很多。对于唐氏症这类涉及到到21号染色体上386个基因异常的染色体病，若想要沿循旧有的基因治疗策略，逐一修复，把针对每个征状的药品都开发出来，其难度之大不啻于登天；就算都有了这些药品，这些药品加起来或许够吃饱一顿饭了，况且，有可能需要终生服用，人怎能承受得了？再说，这些药品的疗效问题、配伍等还尚在试验中。药物治疗犹如一场战役中的各个击破或围点打援，而围而歼之思路————染色体疗法就凸显了其优越性。
　　2、是否有国外研究染色体疗法，国内就没有研究的必要了？
　　答案也是否定的。& M( G7 ]3 v( f1 c, P: s; E
　　整体沉默这条多余的染色体疗法，是一种治疗技术手段，很可能不是开发一种药物来解决。最终的临床方法必然是一对一的个性化解决方案，必然从患者身上采集某个标本进行体外培养诱导多功能干细胞，进行体外沉默修复，然后回植体内，或者相似的手段。与骨髓移植等技术有相通之处。这些技术是在科研中积累的。只有国内自己开展相关研究，才能积累相关细节的各种技术手段、检测手段、培养相关人才，才有资格谈将来的合作研发，才能够保证在将来的合作技术对接或在项目技术引进时能够得以顺利实施。' }) k0 d6 M% r0 t6 C- N
　　3、我国是唐氏综合征群体最大的国家，如果不及时开展相关研究，一旦这项技术在国外单独研发成功并申请专利，荣誉则属于国外，到那时再谈引进技术，将付出巨大代价。
　　4、染色体疗法的研究合作前景广阔& t7 o' [- B* O7 I+ y, ]
染色体沉默技术是一项系统工程，前景和方向是光明正确的。但其中的研究需要做的工作还很多，甚至每个细节的技术突破都是革命性的。合作的空间是很大的，简单的说，试验品三体老鼠的培养仅此一项就需要一定的技术和人力。
　　这个项目下面必然有许多分项目需要开展研究，事实上一些子项目也得到不同基金的资助。尚有一些项目期待开展。我们需要抓住世界新科技革命带来的机遇，共同应对全球性的科技问题，以更加积极的姿态融入到经济和科技全球化进程中，统筹规划，协调布局，提高科技创新的能力和水平，在合作中共赢，促进知识、技术、人才的国际流动，合理分享知识产权。我国如果参与了这些项目的研究，一些技术就会实现共享，将来技术成熟时，这项技术使用上的壁垒就会很少甚至没有。这就犹如1987年国际上开展人类基因组计划时，有五个国际参与共同研究，有远见的中科院、自然科学基金会等领导人力排众议，终于在该活动完成前不到一年时间的1999年9月，参与到这项研究计划中，承担了其中1%的任务，从而推动了对人类疾病的深层次研究，有力推动了我国新世纪生物技术的发展，催生了华大等一批高科技公司的诞生。! O+ L" s* @8 z5 ^. Y
　　这项针对染色体治疗的研究，不仅仅应用于21号染色体的3体范围的唐氏综合征，对于其他一些3体综合症，如13号染色体三体的帕坦综合症和18号染色体三体的爱德华综合症治疗思路和方法都有积极的借鉴意义。) p1 _& t6 e/ D/ u8 J5 p) }5 ~2 W

　　5、紧迫性' d5 f( l6 D4 ]+ p. F- ]2 f% d
　　中国有句古语：三岁看大，七岁看老。大脑的智力开发一般认为0-6岁，也有研究显示“4-8周岁决定人的一生”，13岁，儿童脑细胞基本发育成熟。由此可见，对唐氏综合征的治疗越早越好。成年人的治疗效果改善，儿童的治疗效果是改变，幼儿的治疗效果很可能就是治愈。由此可见，针对唐氏综合征，无论开展相关药物的研发和引进，还是染色体疗法的研究与合作，都非常急迫，早一天成功，就会有很大一批人的到改善、改变甚至是治愈。5 a& l# v% F1 ?) R- o- B6 @, U2 [! e
　　6.一旦染色体疗法技术在您们的推动下研发成功，唐氏综合征群体得以治愈，他们将几乎脱离残疾人行列成为准残疾人，甚至脱离残疾人行列，成为一支建设国家的有生力量，国家得以摆脱巨大的经济负担，患者家属摆脱巨大的经济和心里负担。到那时的可喜局面，那就不仅是您们的成绩，也不仅仅是您们的功绩，那将是您们的功德无量!!!! F; l" ]% X. P% v
（二）有利因素. ]1 O! d+ P: b7 [  B
　　1、我们是社会主义国家，只要认识上去，下定决心，可以集中力量办大事。! k2 Y' Q5 h4 b$ H) c
　　2、我国有一定的研究基础。1998年，组建成立了中科院遗传所，1999年在北京成立了北方人类基因组中心，2006年成立中国科学院广州生物医药与健康研究院，有北京大学人类疾病基因研究中心。许多高等学校都设立有生命科学学院。从2005年至今，一些科研机构也陆续开展对唐氏综合征的科研项目。所以，我国有一定的研究基础。8 `/ A2 ?' f  E3 R
　　3、在《自然》（Nature）杂志发表相关论文的第一、第二作者都是华人。每个华人都在自己有成就的时候首先想到自己的祖国。我们国家应该及时开展研究或与美国麻省医学院劳伦斯实验室的合作研究。7 a1 Y, _( i9 v& |
　　4、一些唐宝家长，有相当的经济实力，盼儿治愈心切。在自己祖国，拿着姜博士她们的论文，找一些医院或科研单位，表示可资助项目启动资金。这些单位一些有学识的高级专家对项目表示理解和支持，但其单位不足以支撑如此大的课题或需要某些组织（而非个人）协调等等原因而搁浅，转而欲资助国外感兴趣的科研机构，或将捐助上千万元的资金建立实验室，并产生移民意愿，这是多么的令人痛心啊！这个项目大，需要国家层面的重视和科技顶层设计，如果国家有决心立项，或可成立唐氏综合征科研基金会，该基金会下设科学咨询委员会；接收慈善机构的捐助，建立疏通爱心人士定向资助渠道，这些人表示非常愿意继续支持国家的科技事业。
　　5、我国是唐氏综合征群体最大的国家，在我国开展相关研究，在开展相关临床时，征集临床志愿者比其他国家有绝对的优势。
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五、结束语- N& Y: O/ x0 R) W6 n0 C( e
　　唐氏综合征的出生可控，但不可避免；唐氏综合征群体通过康复、治疗会成为对社会有用群体；及早引进治疗药物非常有必要性，有利于这一代患者康复；及早开展染色体疗法，有望使这个群体脱离残疾人队伍，这是最令人鼓舞的事业，是造福人类、功德无量的事业！. w, W! D3 E. ]& }0 l- T
恳请相关研究机构及专家能对此项目进行立项研究，或向人大相关委员会、国务院妇女儿童工委会、科技部、教育部、卫计部、妇联会、中残联、中科院、自然科学基金会等单位紧急呼吁！特别希望有院士级的专家带头，对该倡议进行讨论并尽快推动落实项目实施单位。) \7 w- _5 r+ {7 ~) K: K



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