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亚全能干细胞(sub-totipotent stem cell):04年前后我国赵春华教授提出:在人体胚胎发育过程中,多种组织还存留具有多系分化潜能的亚全能干细胞,它们在胚胎发育成熟后逐渐失去部分原始干细胞表型,但在胚胎发育为成体后仍具有亚全能基因组,其中的组织特异性基因在适当的微环境下可以被激活,因各自所处的微环境不同而向不同的组织分化,能够全方位地选择分化为各种组织细胞。
成体干细胞亚全能干细胞群:为干细胞修复与移植提供理论基础
http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=22220
来源:科学网 发布者: 亦云 类别:专题4-干细胞研究 日期: 2005-03-22
最近,中国医学科学院基础医学研究所组织工程研究中心、血液学研究所赵春华等通过研究发现,从胎儿、儿童和成人组织能分离出较多能干细胞具有更广泛分化潜能的干细胞,称之为“亚全能干细胞群”,为干细胞的临床移植实现组织再生修复提供了理论基础。
该项研究结果显示:
第一,分离和培养出多种组织亚全能干细胞群。
第二,体内外模型证实成体干细胞亚全能干细胞群的多系分化潜能。
第三,向造血细胞分化。
第四,血液血管干细胞特征。
第五, 诱导特异性耐受。
研究者们在大量体内外实验基础上,提出了在人胚胎发育过程中存留于多种细胞中具有多系分化潜能的成体干细胞亚全能干细胞群。它们在胚胎发育为成体后仍具有亚全能基因组,但逐渐丢失部分原始干细胞表型。如果在适当的微环境下激活此类细胞的组织特异性基因表达程序,它们能够全方位选择分化为各种组织细胞,以维持人体发育和新陈代谢的平衡。研究者指出,该假说对于人体自体修复、自我更新规律的干多能分化分子调控机制有更好的指导意义,为干细胞修复与干细胞移植提供了理论基础。
http://www.bioon.com/biology/cell/85538.shtml
近年来,有关干细胞的临床治疗研究备受瞩目,其已成为21世纪生命科学领域一个新的研究热点。中国医学科学院组织工程研究中心主任、“长江学者”赵春华教授领导的课题组,经过多年的大量研究,在国际上最早提出了人体亚全能干细胞学说,同时广泛开展了其可塑性及临床应用的研究。就有关问题,记者日前采访了赵春华教授。
记者:亚全能干细胞的概念是什么?
赵春华:根据干细胞分化潜能,干细胞一般可以分为全能干细胞,多能干细胞和组织干细胞。我们课题组的研究人员最早证明了在人体胚胎发育过程中,多种组织还存留具有多系分化潜能的亚全能干细胞,并系统阐明了成体干细胞的等级结构性和功能。它们在胚胎发育成熟后逐渐失去部分原始干细胞表型,但在胚胎发育为成体后仍具有亚全能基因组,其中的组织特异性基因在适当的微环境下可以被激活,因各自所处的微环境不同而向不同的组织分化,能够全方位地选择分化为各种组织细胞。
近年来,欧美等国家干细胞方面研究由于受到各方面的限制,进展并不很快,而我们国家对干细胞的研究给予了高度的重视和支持。为了研究和证实亚全能干细胞学说,我们进行了大量的实验研究,并率先从人胎儿的多种组织,如骨髓、胰腺、肺、皮肤和骨骼肌中分离和培育出了亚全能干细胞,证实它们都具有相同的细胞表型特征。
同时在单克隆细胞水平上通过体内外实验证实:亚全能干细胞能够向三个胚层多系统分化为各种成熟组织细胞,如造血细胞、肌肉细胞、成骨细胞等,参与机体多种组织的损伤修复。这项研究工作也得到了其它相关研究的印证,Nature Medicine杂志报道的人内耳上皮干细胞、Nature Cell Biology杂志报道的人皮肤干细胞都证实亚全能干细胞具有三胚层多系分化能力。
由于在特定的体内外微环境条件下,人体亚全能干细胞能够诱导分化为各种组织细胞,为恶性血液病、心血管疾病、糖尿病、肝功能衰竭多种严重疾病的治疗拓展了新的治疗途径,也预示着人体亚全能干细胞将在医疗实践方面有着广阔的前景。
记者:亚全能干细胞研究有哪些新的进展?
赵春华:今年我们在动物模型上已经证实,亚全能干细胞具有理想的再生优势,能够重建接受者的组织结构和细胞功能。
研究人员对化学物质诱导的小鼠肝损伤模型给予亚全能干细胞治疗,结果显示能显著减小肝脏变性坏死的范围和肝纤维化的程度,为干细胞在肝脏疾病治疗应用上提供了实验依据。另外,我们通过建立动物皮肤移植模型,首次证实了异基因骨髓源亚全能干细胞植入受体鼠体内,可在局部分化成皮肤干细胞,继而形成各种不同类型的成熟皮肤细胞,生长出完整的毛发组织。2004年9月美国洛克菲勒大学的研究人员在Cell杂志上发表的实验结果,也证实了成体干细胞具有再生皮肤全部组织特性。
另一项最新的研究发现,亚全能干细胞具有诱导特异性免疫耐受的功能,可以显著减少免疫排斥导致的移植物抗宿主病等严重并发症的发生,这为开展异体组织移植临床治疗奠定了理论基础。
围绕亚全能干细胞项目研究,在过去一年的时间里有9篇论文相继发表在Blood等国际专业权威杂志上,系统地向人们介绍了中国科学家在成体干细胞研究方面所取得的成果,标志着我国再生医学领域居于世界领先地位。
干细胞横向转化、去分化、细胞融合及亚全能干细胞理论从不同的角度对干细胞可塑性机理进行了探讨,现在有理由认为亚全能干细胞理论更符合机体在生命过程中自体修复、自我更新的需要。按照这种思路,只要掌握了亚全能干细胞的特异性标记及转化调控分子机制,就完全可以从某一组织中分离出成体干细胞并诱导分化形成其他组织细胞,由此开辟了一条干细胞修复与移植的新途径,并且还可避免胚胎干细胞应用过程中可能产生的伦理障碍和免疫排斥等问题。
记者:亚全能干细胞研究的意义在哪里?
赵春华:干细胞研究的最终是要应用于临床疾病的治疗。人体亚全能干细胞的多系分化的潜能和诱导特异性免疫耐受的特性,决定了其具有重要的临床应用价值。
我课题组承担的国家“863”计划组织工程重大专项“干细胞在重大疾病的治疗应用”,是国家在干细胞治疗应用领域最早支持的重大研究课题,其研究内容主要是针对血液血管及相关疾病、肝功能衰竭、冠心病和糖尿病这四种疑难病的治疗。
血液血管疾病包括白血病和其他难治性血液病,如血栓性心脑及周围血管病是我国发病率、死亡率和致残率最高的疾病,高居总死亡率之首;而我国白血病和淋巴瘤的发病率为万分之一,我国每年有近12万人患病。肝功能衰竭是多种急慢性肝病导致的临床综合征,急性肝功能衰竭经内科治疗死亡率仍高达80%,慢性肝功能衰竭也是死亡率极高的危重症。此外我国也是一个糖尿病的高发国家,糖尿病人群已接近4000万,目前现有的治疗手段尚不能有效地防止或逆转糖尿病引起的微血管病变及并发症。因此,寻找新的更为有效的对上述疾病的治疗手段一直是医学研究的热点。
前面已经谈到,将从骨髓中分离出的亚全能干细胞移植到肝细胞损伤的实验受体鼠后,能转化为肝细胞,使受体鼠的肝功能指标明显改善。这一研究如果进一步获得成功,将来可望从肝病患者自己体内取出骨髓,分离培养干细胞并对其改造后,再注射到患者体内,最终就能产生新的肝细胞以用于重造肝组织。
同样如果将干细胞移植到急性心机梗死的患者体内,也将有助于提高冠心病患者的心肌功能。胰岛移植是治疗糖尿病的有效方法之一,但胰岛移植的成功与否其先决条件是能否获得足够的胰岛细胞,亚全能干细胞为胰腺干细胞的来源提供了途径。
总的来说,人体亚全能干细胞移植,即在体外理想的培养条件下,将亚全能干细胞诱导并增殖到移植剂量,经合适的途径移植给患者,通过参与患者组织细胞的再生与修复,以实现修复并重建病变或衰老的组织器官与功能。这一治疗思路,可用于治疗目前尚不能用传统治疗手段治愈的多种疑难疾病;同时由于亚全能干细胞能够减少因干细胞移植而产生的免疫排斥反应,因此其对供者和受者之间的配型要求低于其他干细胞移植技术,这将使亚全能干细胞有望在临床上用于更广泛的多种疾病的治疗
东北大学教授出泽真理和京都大学教授藤吉好泽率领的研究小组在人的皮肤和骨髓中发现了能够发育成人体各种组织和脏器的新型干细胞。
发现的新型干细胞被命名为“Muse细胞”。由于这种干细胞是天然细胞,所以不容易癌变,安全性高于培养时需要植入基因的诱导多功能干细胞(iPS细胞)。这项成果是再生医疗领域的又一次进步。这项研究成果将发表在美国《国家科学院学报》上。[1]
研究人员偶然在成人皮肤和骨髓组织中发现了含有“SSEA-3”蛋白质的细胞。当时,研究人员给皮肤细胞添加一种特殊的酶,其他细胞都死亡了,只有这种细胞继续生长,这引起了研究人员的注意。
他们在对这种细胞进行培养后发现,它们能够发育成神经、平滑肌、骨骼肌、肝脏等各种组织。将这种细胞移植到实验鼠受损的皮肤和肝脏以后,这种细胞就与患部结合,成长为受损组织特有的细胞。[1]
因培养“Muse细胞”时无需如培养iPS细胞那样植入基因,研究人员认为,这种干细胞安全性更高。不过,“Muse细胞”的增殖能力比iPS细胞要弱,能不能获得再生医疗所需的足够的细胞数量将是“Muse细胞”进入实用阶段之前需要解决的课题。[1]
【转载】亚全能干细胞简介
亚全能干细胞MAPCs(multipotent adult progenitor cells),它是一种存在于成人体内具有三系分化能力的干细胞,在发育上处于与胚胎干细胞相同的阶段,因此在基础研究和临床应用上都显示出了强大的生命力。这个概念是由明尼苏达大学干细胞研究中心Catherine M. Verfaillie实验室于2002年提出的,发表在2002年的Nature上,同年他们实验室在PNAS、Experimental Hematology等杂志上发表了关于MAPCs的相关工作。由于这样的实验好多实验室没有重复做出来,MAPCs的提法这两三年也提的少了。类似的概念也出现在Schiller实验室2004年提出的MIAMI cells( Marrow-isolated adult multilineage inducible cells)(J.Cell.Sci,2004,117:2971-2981),Yoon实验室2005年提出的hBMSCs(human bone marrow-derived multipotent stem cells)(J.Clin.Invest,2005,115:326-338)。2005年12月份的Blood发表了另一实验室关于MAPCs的工作,可以说再次把这个概念提出来。
亚全能干细胞的概念
根据干细胞分化潜能,干细胞一般可以分为全能干细胞,多能干细胞和组织干细胞。研究者们在大量体内外实验基础上,提出了在人体胚胎发育过程中,多种组织还存留具有多系分化潜能的亚全能干细胞群。它们在胚胎发育成熟后逐渐失去部分原始干细胞表型,但在胚胎发育为成体后仍具有亚全能基因组。如果在适当的微环境下激活此类细胞的组织特异性基因表达程序,它们能够全方位选择分化为各种组织细胞,以维持人体发育和新陈代谢的平衡。
在单克隆细胞水平上通过体内外实验证实:亚全能干细胞能够向三个胚层多系统分化为各种成熟组织细胞,如造血细胞、肌肉细胞、成骨细胞等,参与机体多种组织的损伤修复。这项研究工作也得到了其它相关研究的印证,Nature Medicine杂志报道的人内耳上皮干细胞、Nature Cell Biology杂志报道的人皮肤干细胞都证实亚全能干细胞具有三胚层多系分化能力。
近年来,欧美等国家干细胞方面研究由于受到各方面的限制,进展并不很快,而我们国家对干细胞的研究给予了高度的重视和支持。为了研究和证实亚全能干细胞学说,赵春华教授他们进行了大量的实验研究,并率先从人胎儿的多种组织,如骨髓、胰腺、肺、皮肤和骨骼肌中分离和培育出了亚全能干细胞,证实它们都具有相同的细胞表型特征。
亚全能干细胞的特性:
1.分离和培养出多种组织亚全能干细胞群,其生物学特性为:①心脏、肝脏、肺脏、肾脏、肌肉、真皮等组织来源干细胞具有干细胞形态学特征;②超过80%的细胞都处于G0/G1期;③原始干细胞亚群细胞表型具CD34、HLA-DR阴性,CD44、CD29、CD13阳性等特点;④从胎儿多种组织中培养出原始干细胞亚群,并可诱导分化为成骨、软骨、脂肪、肌肉、内皮、上皮和神经等组织细胞。
2.体内外模型证实成体干细胞亚全能干细胞群的多系分化潜能:胎儿骨髓源FIKT、CD31、CD34细胞具有高度分化潜能,在NOD/SCID小鼠体内,不仅有助于造血重建,分化为造血细胞,参与体内血管新生及微血管损伤的修复,还能分化为气管、肺、消化道的上皮细胞以及有功能的肝细胞。二次移植植入第二受体后,仍能够分化为造血、内皮、上皮和肝细胞,并进一步证实此细胞属于一种亚全能干细胞群,参与机体内多种组织的损伤修复。
3. 向造血细胞分化:分离并获得纯度较高的雄性小鼠骨髓成体原始干细胞,联合生长因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的移植,证明了原始干细胞具有向造血细胞分化的功能并能重建致死剂量照射后小鼠的造血功能。因此进一步表明亚全能干细胞群具有多系分化潜能。
4. 血液血管干细胞特征:研究发现,胎儿骨髓来源的原始干细胞亚群具有血液血管干细胞特性。其典型特征是,表达FLK1,在血管内皮生长因子VEGF和碱性成纤维生长因子(bFGF)的诱导下迁移并聚集成立体球样微血管结构。体内实验证明,其在肝切除后肝脏再生的环境下,能参与血管修复或形成。为将来应用于血液和血管性疾病的治疗提供了实验依据。
5. 诱导特异性耐受:体内外的实验研究表明,自体或异体骨髓亚全能干细胞群抑制混合淋巴细胞反应和PHA刺激引起的T细胞增殖。骨髓亚全能干细胞群可通过上调CD8+CD28调节性T细胞发挥其免疫抑制作用,可抑制树突状细胞的分化、成熟及其刺激T细胞增殖的功能,减少IL-12的分泌。
亚全能干细胞研究新进展
2005年在动物模型上已经证实,亚全能干细胞具有理想的再生优势,能够重建接受者的组织结构和细胞功能。
研究人员对化学物质诱导的小鼠肝损伤模型给予亚全能干细胞治疗,结果显示能显著减小肝脏变性坏死的范围和肝纤维化的程度,为干细胞在肝脏疾病治疗应用上提供了实验依据。另外,通过建立动物皮肤移植模型,首次证实了异基因骨髓源亚全能干细胞植入受体鼠体内,可在局部分化成皮肤干细胞,继而形成各种不同类型的成熟皮肤细胞,生长出完整的毛发组织。2004年9月美国洛克菲勒大学的研究人员在CELL杂志上发表的实验结果,也证实了成体干细胞具有再生皮肤全部组织特性。
另一项最新的研究发现,亚全能干细胞具有诱导特异性免疫耐受的功能,可以显著减少免疫排斥导致的移植物抗宿主病等严重并发症的发生,这为开展异体组织移植临床治疗奠定了理论基础。2008年Xabier L.等证实MAPCs有持续的修复末梢血管疾病人缺血性损伤的潜能。2009年blood一篇文章称亚全能干细胞可以抑制移植物抗宿主病。
干细胞横向转化、去分化、细胞融合及亚全能干细胞理论从不同的角度对干细胞可塑性机理进行了探讨,现在有理由认为亚全能干细胞理论更符合机体在生命过程中自体修复、自我更新的需要。按照这种思路,只要掌握了亚全能干细胞的特异性标记及转化调控分子机制,就完全可以从某一组织中分离出成体干细胞并诱导分化形成其他组织细胞,由此开辟了一条干细胞修复与移植的新途径,并且还可避免胚胎干细胞应用过程中可能产生的伦理障碍和免疫排斥等问题。
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