如何实现CAR-T在实体瘤中的突破？（ZT）

marrowstem

      $ ~7 x' y4 d' H1 t( R* V, t/ e
     近来，一个不可否认的事实是：CAR-T受到了过度吹捧，让很多外行人认为CD19如果成功，那么针对所有的靶点也许都能成功，包括对实体瘤的治疗。
( Z1 K7 c/ W/ w   然而今年七月，Juno向媒体承认CD19临床项目中的三个病人在治疗过程中死亡（后来证明是四个病人），引发了大家对CAR-T疗法安全性的质疑和担忧；八月，诺华正式宣布退出CAR-T领域，引起了很大的振动，公众开始质疑CAR-T治疗是否具有普适性，能否在实体瘤上获得同样的成功。) p6 t& s8 d/ J8 b; ^6 J' Y
   在过去的三年，CAR-T在实体瘤的应用上没有获得好的进展，也没有取得实质性的突破。在美国市场如何将CAR-T治疗应用到病人身上，是很大的问题，CAR-T与传统药物的区别就是个性化治疗，它需要从病人身上取血，然后将靶向抗体在血液中扩增，再注入病人体内完成治疗，因此与传统的大规模生产然后用于不同病人的模式几乎相反，很难实现商业化。
4 V6 j% [( n! ]" ?    我们知道，白血病是肿瘤中最容易做的病种，也是药物最多的病种，但是在癌症领域，实体瘤占到了90%，因此，只有在实体瘤上获得成功，CAR-T才有可能成为主流的治疗手段；其次，目前的CAR-T治疗都是在急诊室里做的，因为其副作用细胞粒子风暴是致命的，一旦出现任何异常就需要全力抢救。可想而知，不解决安全性问题，CAR-T将很难实现商业化，很难普及；另外，如何简化生产过程，用相对低廉和快速的手段在保持个性化治疗的前提下将CAR-T用到病人身上，是另一个需要解决的问题。
$ H+ k/ _9 h+ c! v' w    CAR-T要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，如CAR-T细胞能否进入实体瘤，进入后能否识别肿瘤细胞，识别后能否抵御实体瘤中的抑制因子等等。
# n" V  |- s3 ?4 }     传统的抗体药物针对的靶点只具备肿瘤特异性，而不具备肿瘤专一性，因此不适用于CAR-T治疗。已有文章证明，细胞膜表面只需要一百个分子靶点，CAR-T就可以进攻并杀死这个细胞，在这种强烈的作用下，CAR-T对靶点的专一性要求是绝对而非相对的，它只能存在于靶细胞上，而不能存在于正常细胞。
* ]" r1 ~' ]+ g! ^     这样的靶点可遇不可求，虽然存在这样的靶点，但是它在细胞内表达，抗体无法进入细胞来进行识别。因此，我们需要利用免疫学原理来将靶点呈现出来。目标蛋白降解后会呈递到细胞表面形成MHC多肽复合物，我们只要筛选出能够识别此复合物的抗体，就能将靶细胞与正常细胞区分开来。/ y" j0 K4 l' ~
     然而要筛选符合要求的抗体如同大海捞针，目前还没有人能够找到。其次，这样的抗体是否具有生物活性，也是受到质疑的地方，因为上述MHC多肽复合物在肿瘤细胞表面的密度非常低，远远低于抗体识别所需的密度。我们发表的文章也只是能够证明不但可以找到这样的抗体，而且它是符合治疗要求的。3 ?/ J9 u/ e& c, l$ _! |
    以肝癌为例，我们选择的靶点是AFP，即甲胎蛋白，在临床上一般用它来判断患肝癌的几率。进过复杂的筛选，我们找到了符合要求的抗体，也验证了其CAR-T细胞对肿瘤的专一性以及接触靶点之后能够被激活。
3 _. ^* f7 k3 D# ?& h4 H    大量的动物实验帮助我们从各个角度去探索了针对AFP的CAR-T是否能达到治疗肝癌这样的实体瘤的效果，比如为了验证CAR-T在体内能否对肿瘤细胞造成杀伤，我们先采用瘤内注射的方法，最终结果表明针对AFP的CAR-T瘤内注射是疗效显著的，还有我们做的另一项实验证明了通过IV注射同样能够对实体瘤产生明显的抑制效果。
2 D; j! z5 ]; G! ~, [     实体瘤还有很多，即便在肝癌上我们能成功，也不能说是在所有实体瘤中都可行。实体瘤还存在着太多的问题，我们希望通过肝癌可以证明这条路是可以走通的，CAR-T的未来，也是值得期待的。' p! d  c& M% W6 E# P0 |& ^