宋晓元：我与基因链的一支舞

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宋晓元：我与基因链的一支舞% S# d, h2 b  V2 T$ P
来源:科学中国人 / 作者:科学中国人 / 2017-01-13
1 [5 Y; t: y! b& e% U2 w- T8 T9 b# T2015 年，北京的秋天比以往来的更早些，借着宋晓元来北京开会的间隙，记者有幸在北京蛋白质组中心采访到这位罗彻斯特大学细胞分子和发育生物学博士、中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师。在往来的众多男性科研人员中，清秀靓丽的她格外引人注目，为灰暗的秋景增添了一抹柔情。2 o6 G2 m% V/ Z  i4 Y0 Z
医学还是生物学，这是一个问题。1 O/ ?7 @1 F; B+ x2 r2 ]5 t' y, l
从中学开始，宋晓元就非常喜欢生物这门课程。虽然当时的内容只涉及到生物学最粗浅的部分，但并不妨碍她从中窥见生物学世界五彩斑斓的千变万化。那时，她对生命的起源、成长、变化、衰退、死亡的过程非常着迷，虽然没有明确想要从事何种职业的理想或者规划，但 “如果可以从事一些跟生物有关的工作就好了” 的想法已经萌芽。
  A7 k$ v: j& _3 {曾经的宋晓元是想学医的。这实在是一个无法回避的有意思的问题。而宋晓元在谈起她曾经的医生梦时显出了兴致勃勃：“在医院里给病人看病，能够解除病人的痛苦是件多么美好的事情。” 而当问起为什么没有学医时，宋晓元则有些调皮地回答：“因为学了生物啊。”
+ [/ W' v2 U: z自从格里哥 • 孟德尔在 1865 年催生并发表了遗传学诞生的著名定律——孟德尔定律之后，遗传学、生物学、基因学等伴随着科学的发展成为人类探索生命奥秘的主旋律。基因链交缠的每一个细节，都是人类关注自身和整个世界起源、发展与未来的组成部分。生命与细胞，原子与基因，各种物质、各种组合、各种发展、各种变化构成了我们生活的奇妙世界。在此基础上，生物学也演化成一个门类众多的庞大体系，多种学科都有交叉。其中，分子生物学、细胞生物学等涉及到医学领域的内容非常广泛，也就成为宋晓元的主要研究方向。) d6 k4 X6 o# R) O" x( k+ }
“当时在选专业的时候还是纠结了一段时间的，后来对生物学有了比较深刻的了解之后认为，如果一直从事生物方面的研究的话，就能够从根本上预防疾病的发生，而不用像医生一样需要等到病人生病了才能去看病救人。这样才坚定了我选择生物学的信念，并且一直学习研究到现在。” 宋晓元解释了自己选择生物学的原因。# Z" T6 l# D! S% L9 [8 s1 {
带着对生物学深深的喜爱，宋晓元以优异的学习成绩被保送进入北京师范大学生物系，从此踏上了生物学研究的道路。之后的多年科研生涯，无论是基因表达调控，还是表观遗传学内容等方面，宋晓元的工作始终都是围绕着可以服务于医学研究的内容展开。她希望可以解除病人痛苦的这一理想，从另一个侧面得以实现。
& H# b+ Z' M3 H5 C! f4 I/ O: U在罗彻斯特大学攻读博士学位期间，宋晓元开始从事表观遗传学包括组蛋白变体以及组蛋白的翻译后修饰等在基因转录调控中作用的研究。她在组蛋白磷酸化与基因表达调控的研究中，第一次证明了在体内一个组蛋白变体和另一个组蛋白翻译后修饰之间的 “cross-talk”（Genes Dev. 2012）。在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）/Howard Hughes 医学院进行博士后工作期间，宋晓元继续关注表观遗传学在基因转录调控中作用的研究，但重点转到了长链非编码 RNA（lncRNA）这一表观遗传因子，并在遗传毒性压力诱导的 lncRNA 的研究中和合作者一起证明了在 CCND1 基因启动子上转录的 lncRNA 对 RNA 结合蛋白 TLS 的变构调节并介导其转录抑制，为 lncRNA 在基因调控中的作用及其机制提供了早期的实验依据和研究结果（Nature 2008）。同时，她还关注三维基因组结构在转录调控中的作用。她与博士后导师 Michael G. Rosenfeld 以及付向东教授共同开发并完善了一个研究全基因组范围内短程及长程基因组交互作用的低背景高分辨率的新方法 3D-DSL 技术。应用这一新技术，她与合作者成功地发现了与人类疾病密切相关的基因沙漠地区的基因增强子远距离的与多个基因位点相互作用，并对其起调节作用（Nature 2011）。+ z4 A! Z) h. u1 J& Q: i
医学还是生物学？选择哪个其实不是一个问题。因为无论选择哪一个，都包含了宋晓元想要帮助别人的想法，都表达了她对社会浓浓的责任感以及不忘初心的信念。
, V. \. `: I% ^5 M( O: h衰老探寻
5 U# }8 A; _3 ~# O5 B( l% V吾生也有涯，而知也无涯。从本科到硕博到博士后，从北师大到罗彻斯特大学到 UCSD/Howard Hughes 医学院，在探索生命与基因奥秘的道路上，宋晓元不断摸索着前行。" v( h  r9 C7 B4 U% b5 p& ^
2012 年 6 月，作为中组部第三批 “青年千人” 的入选者宋晓元放弃国外优越的科研生活回到国内，成为中国科学技术大学生命科学学院的一名教授和博士生导师，开始新的科研征程。而谈及 10 多年的国外求学和科研工作，宋晓元只淡淡表示，这只是人生的一个过程，并不是人生的全部和未来。她的生活在中国。4 L, }. F( ^' R" p) b9 m1 d. E% u
全球基因组技术的快速发展加速了人类对于转录过程以及它在发育、稳态、疾病、信号和包括老化 / 衰老的生理过程中的复杂的调控机理的认知。在国外的科研工作中，宋晓元揭示了一个基因启动子序列中的一个风险等位基因在响应遗传毒性压力时受到 CTCF 和另一个 zinc finger 蛋白的调节并调控该基因的转录调节。& ~2 y6 Q4 k! ^& L( u3 ~8 A
在此基础上，宋晓元通过 “青年千人” 项目，计划进一步阐明 CTCF 如何完成不同的功能，尤其是如何实现转录激活或者转录抑制，以便进一步了解 CTCF 这一在基因组结构和边界元素中起关键作用的蛋白的作用原理。同时，宋晓元还启动了一个新的领域研究：在脑及其他组织衰老过程中以三维基因组结构为基础的转录调控，其中包括有调节作用的 lncRNA 和 CTCF 以及三维基因组结构间的协调作用。她希望该研究获得衰老过程中全基因组染色质相互作用和基因表达调节的深度机理，从而阐明衰老过程的分子机制，为延缓衰老以及衰老相关疾病设计出的新的组合治疗方案，提高治疗的效果。
3 g* e3 H! x4 n9 b: g! l6 Z根据这个新领域，宋晓元将自己的实验室起名为衰老转录调控实验室，主要研究内容有三个方面：一是以四膜虫、衰老小鼠模型及临床样本为研究对象，研究 lncRNA 在衰老过程中基因转录调控的作用；二是研究由 DNA 损伤引起的应激反应和衰老过程中以基因组染色体相互作用为基础的转录调控，也是以四膜虫、衰老小鼠模型及临床样品为研究对象；三是研究细胞老化及机体衰老的基因组表观遗传学调控，着重于染色质间相互作用、CTCF 和 lncRNA 的三维空间调控作用。这三个方面看似分散，实际有一个凝聚点：三维基因转录调控。宋晓元团队提出的三维转录调控概念（2015 年初在 protein & Cell 上作为受邀 review 发表）由 lncRNA 和染色质相互作用构成对转录调控的原件，强调在转录调控中加入空间的概念和思维。她在 2015 年获得的国家自然科学基金委重大研究计划培育项目 “脑衰老过程中长链非编码 RNA 对学习记忆相关基因的调控功能及机制 （91540107）” 中很好地诠释了这个思想。( F2 z2 m) ]& g' }2 t. d
四膜虫的 “故事”' K& R5 Y. {$ R8 A+ K
生命体本身具有一套复杂而精细的基因转录调控系统。多年的研究证明，表观遗传学在基因转录调控中发挥着关键作用。主要的表观遗传学调控包括 DNA 甲基化修饰、染色体重塑、组蛋白翻译后修饰、组蛋白变体以及近年来发现的 IncRNAs。表观遗传异常已经被发现与癌症、遗传病、儿科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相关。随着科技的进步，人们也逐渐认识到，染色体的三维空间结构在基因调控、DNA 复制和损伤修复等方面也具有重要影响。因而，细胞核及染色体空间组织结构已经成为表观遗传学研究的一个新层面，研究其机理将为防治上述疾病奠定理论基础。  z5 I* {& q% `$ I" `2 J, R
为找准科研的突破口，宋晓元在小鼠自然衰老模型中研究 lncRNA 和三维基因组结构的同时以她博士期间就使用的、具有完善遗传学研究以及成熟基因操作技术的四膜虫作为研究对象开展研究。原生动物四膜虫对于表现遗传学研究来说是一种非常理想的模式生物：它们是单细胞真核生物，生长快，可以无菌培养。比较基因组学的研究显示，嗜热四膜虫相比酵母等模式生物和人类具有更高程度的功能保守性。此外，几项生命科学里程碑式的研究都是在四膜虫中进行的，包括两个诺贝尔奖的发现（核酶和端粒酶）以及组蛋白翻译后修饰的发现及其生理作用的研究，极大地推动了表观遗传学的发展。
: q1 v8 j/ Q7 v$ Z在国家自然科学基金面上项目 “原生动物嗜热四膜虫新月小核的三维空间转录调控分子机制” 中，宋晓元团队将利用四膜虫基因特有的优势和新月小核短暂转录活跃的独特性，研究染色体相互作用和 ncRNAs 在四膜虫新月期小核中的转录调控作用，为理解其他物种中由 ncRNAs 和染色体相互作用构成的三维空间转录调控分子机制提供实验依据；鉴定出四膜虫小核基因组潜在的启动子和增强子，补充目前缺乏的四膜虫基因组中顺式作用元件的信息。通过对四膜虫结合生殖新月期小核转录调控的研究，明确这一时期转录发生的位点以及三维空间基因调控过程，更深入地理解四膜虫大核 DNA 删除的分子机制。" `* ?, N/ _  b! g! L* d
路在前方
6 `1 x; s( h6 K& E! R- ~3 F在基因转录调控领域浸润多年，谈及国内表观遗传学研究的进展，宋晓元表示，现在做这个方向的科研人员越来越多，好的文章也在不断发表，与国际的差距正在不断缩小。lncRNA 以及三维基因组结构调控细胞和组织衰老这方面的研究也正在进行，但是目前人类对它的机制了解还不够透彻，需要在科研方法上有更多的突破，以便对这个领域有更多的认识。/ y6 V, P5 t  ^9 r4 ~
都说做科研的人有两个家，一个是生活中的，一个是工作中的。生活中的家泽润疲惫的身体，为灵魂给养；而工作中的家则是理想所在，是漫漫黑夜中远方灯塔下的城堡，是地平线上即将绽放的微光，是生命理想的最终归宿。而在宋晓元心中，两个家对她来说都是人生道路不可或缺的组成部分。7 p7 j6 }  ]* }7 S% |7 w7 Q! E/ G
宋晓元全身心爱着她的家，每每谈起孩子、讨论起家庭时，嘴角都会泛起微笑。因为照顾家庭的需要，她周末很少待在实验室，“当然，实验室或学生有什么事情只要通知我，我一定会在第一时间回复甚至赶过去，这是老师的职责。”4 I4 Q' O7 b9 C
在工作中，宋晓元力求成为一位严师：“但是我性格太随和了，虽然嘴上经常说得十分严厉，但是落实到实际工作中，就心软了。学生们犯错误的时候我比他们还心急，更心疼他们的付出没有得到回报，安慰还来不及，更不要说严厉教训了。” 她认为注重科研心态的平和、抗压和自我调节的能力非常重要，“在科研过程中，失败是再正常不过的事情。但是遇到失败不要轻言放弃，要更多地去寻求一些方法解决问题。”
# b* a! b, e$ t" L% h$ q& m谈及这些年的科研生涯，宋晓元坦言，自己真的从来没有明确的规划，只是顺其自然，一切就水到渠成。“其实我觉得我心里是明白自己要怎样去走这条路，只是一直没有用言语表达出来罢了。算是人们常说的‘功到自然成’吧。” 但是在人生道路的选择上，宋晓元却是坚定而执着的，“这一直都是我的兴趣所在，我热爱科研工作。”! i" d* @& i2 b$ n" M. s* g; ^
展望未来，宋晓元不再如年少般无限憧憬，而是更加脚踏实地，“现在研究的面比较广，希望下一步能够将科研工作内容更聚焦一些。” 仍旧是恬淡素雅的微笑，而前方的荆棘中必定有宋晓元勇往直前的身影。
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