Nature 子刊：科学家解开生命基本法则的 “环” 之谜

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Nature 子刊：科学家解开生命基本法则的 “环” 之谜
8 i) k/ p+ V9 y! i7 V% o, T来源:生物通 / 作者: / 2017-02-24
3 V( Y+ H' N" R中心法则是遗传信息从 DNA 到 DNA 的复制、继而从 DNA 传递给 RNA 的转录、再从 RNA 传递给蛋白质的翻译过程的转移法则，是生物大分子 DNA、RNA 和蛋白质参与细胞生命活动所遵循的重要规律。其中 DNA 复制就是这一法则的第一步，也是最重要的一步，虽然多年来科学家们解析了这一步骤的多个方面，但是关于复制起始复合体（ORC）的环状蛋白质依然是个谜。
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来自美国文安德尔研究所等处的研究人员最近详细描述了 DNA 复制中的这个关键第一步，相关研究成果公布在 2 月 13 日的 Nature Structural & Molecular Biology 杂志上，文章的通讯作者之一，文安德尔研究所的表观遗传学中心教授李慧林（Huilin Li，音译）博士说，“这是关于一个‘王者’环的故事。生物学家多年前就已经知道，ORC 和解旋酶是 DNA 复制起始和复制进程中必不可少的环状结构，但到目前为止，我们从未了解 ORC 环如何将解旋酶环装载到 DNA 上的。”
& V0 ^* Q, B) l& ]4 Z. a多细胞生物在细胞分裂之时进行生长，在细胞分裂之前，它必须为新细胞生成组成元件副本。由于 DNA 信息被密封在 DNA 双链内部，访问和复制信息之前一种叫做复制体（replisome）的专门机器必须要解开 DNA 链。MCM 马达是复制体的关键组成部分，它负责解开配对的 DNA 链。而 MCM 是一个闭合的蛋白质环，在它环绕 DNA 长链之前必须首先要打开它，ORC 就负责解决这一问题。它可以打开 MCM 环，让其能够环绕并解开 DNA。
) J9 N) u/ o7 j. L* w0 o8 D这项最新研究揭示了 ORC 的特殊α- 螺旋能进入 DNA 的一个凹槽中，启动 DNA 复制的一系列级联微管相互作用。此外研究还发现 ORC 在 Cdc6 和 Cdt1 的帮助下，通过翼状螺旋结构域的配对相互作用将解旋酶核心部分加载到 DNA 上，这样就会形成 14 个组合蛋白结构，完成第一个解旋酶环的加载，然后准备加载下一个环。; F% B8 S9 k! Z5 {: Z, L( R
这整个过程代表了一个非常复杂且精细的系统开始运作，在人体许多细胞中 DNA 上的数万个位点上不间断工作，它们都是从 ORC 开始的。" x$ F. G! G, d1 w
此前的研究表明，ORC 是一个六亚基蛋白质复合体，其中有五个亚基形成了一个微微张开的环，第六个亚基 Orc6 形成了一条尾巴。最新研究显示，亚基组成的复合物形成月牙状，包裹住 DNA 双链。然后 ORC 会召集第七种蛋白，也就是 Cdc6，绕住 DNA。这个环与第二个环相连，微染色体维持蛋白（Cdt1-bound Mcm2-7 hexamer）围绕在 DNA 周围，完成第一个 Mcm2-7 六聚体的加载。
+ r* Q3 y5 s. d9 M  u“这就像是把一条珍珠串在一根绳子上，不过 DNA 链更长，因此珍珠不会到达末端。相反它们会沿着链以某种方式打开，之后再次关闭，” 文章的另外一位通讯作者，伦敦帝国理工学院教授 Christian Speck 说。
" T" X7 p" O5 ^7 l& g2 K这项研究是通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）完成，李教授表示，“我们希望通过描绘这一过程，能最终将这种知识转化为 DNA 复制相关的治疗方法，用于包括癌症和罕见病在内的多种疾病的治疗”。' T; _- r% q. @: u3 B) _7 X
原文：Structural basis of Mcm2–7 replicative helicase loading by ORC–Cdc6 and Cdt1
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Cally1990

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