痴呆症等神经退行性疾病新机制：DNA 损伤修复遭破坏

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痴呆症等神经退行性疾病新机制：DNA 损伤修复遭破坏
, k( U: [( @+ |9 P% c$ D来源:生物探索 / 作者: / 2017-07-25
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直到今日， “渐冻人症”（萎缩侧索硬化，ALS）或痴呆症等神经退行性疾病的治疗仍然十分困难。近日，来自谢菲尔德大学发表于 Nature Neuroscience 期刊上的一项新研究或许可以帮助减缓 ALS 等运动神经元疾病（MND）和老年痴呆症的发展。研究发现，调节 DNA 天然修复通路有助于预防引发神经系统疾病的神经细胞的死亡。
* a( ?+ S6 @/ [& P; P3 o8 r! e研究人员将焦点放在一个名为 C9orf72 基因上，该基因含有六个核酸。C9orf72 六核苷酸重复扩张（Hexanucleotide repeat expansions）是造成肌萎缩侧索硬化和额颞痴呆（FTD）最常见的遗传因素。C9orf72 的扩增会促进 DNA-RNA 杂合体（R-loops）的形成，从而使 DNA 易于遭到破坏。研究人员发现，神经元中 R -loops 的积累和 DNA 破坏增加导致神经退行性疾病的发生。& g- a# M+ Z  ^5 C$ r
在我们的细胞中，具有专门用于修复 DNA 损伤的信号通路。但是，扩增的产物会过度激活自噬过程，它能清除错误折叠或“不需要”的蛋白质。这项新研究发现，扩增驱动的过度激活过程会降解一些非常珍贵的 DNA 修复“工具包”，从而导致细胞死亡。7 T3 _, U/ ]: X) c6 h* W$ `
本研究的资深作者 El-Khamisy 教授说：“我们能够使用遗传技术，关闭失控的降解过程。即使 DNA 仍然受损，细胞也能够应对并没有死亡，发现这种新机制让开发运动神经元疾病和其他神经退行性疾病的新疗法迈出了重要的一步。还需要进行更多的研究，但是这种新发现的机制很有可能导致了阿尔茨海默病，帕金森病患者的神经细胞死亡。”El-Khamisy 教授还补充说：“十分激动，如果我们调整这种降解过程，我们就可以保留 DNA 修复“工具包”并消除病因，阻止细胞死亡。”  X3 q4 _" Q5 Z! g8 u, j
运动神经元疾病是一种进行性衰弱的疾病，能导致身体肌肉瘫痪，难以行走、说话，甚至吞咽和呼吸困难。肌肉运动的快速恶化意味着患者的预期寿命只有三到五年。目前还没有治疗这种疾病的有效方法。
3 T7 _( Q+ Y, \; t2 B) H+ q$ L本文的共同资深作者 Azzouz 教授说：“这一发现解释了一个难题，即 MND 患者的神经元为何会死亡。研究为加快 MND 治疗的发展开辟道路，我们现在的目标是确定可以保护 DNA 修复“工具包”并阻止神经元退化的靶点。”* [& \/ ~: s6 w* r; A5 v
参考资料：
' B' O% `0 s% V% i% v4 a. k( a( p# HC9orf72 expansion disrupts ATM-mediated chromosomal break repair1 ^, n* U- a! D
New discovery in motor neuron disease and dementia could pave the way to novel treatments
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