治疗肌肉萎缩的分子

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治疗肌肉萎缩的分子
: R0 X8 ?4 y* ?$ [" K! M来源:科学网 / 作者:孙学军 / 2017-07-25
* z% m4 Z3 z/ i7 n2 d9 x导致肌肉萎缩病理生理因素很多，常见的如肥胖、肌肉减少症、恶病质和炎症长期激素治疗等。《自然医学》杂志发表挪威卑尔根大学生物学系 Benoit 等的最新研究论文，研究发现成纤维细胞生长引子 19 （FGF19）能治疗小鼠肌肉萎缩，其作用是通过细胞外信号调节蛋白激酶 1 /2(ERK1/2) 和下游效应信号分子 mTOR。# e: O& Z: ]0 @, V
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曾经有报道，FGF19 具有促进能量消耗、减少脂肪、提高脂和葡萄糖平衡的作用。最新研究论文中，作者推测上述这些效应都是通过骨骼肌实现的，肌肉是胰岛素最大的目标调节组织。研究发现，小鼠连续 7 天每天注射人工合成人类 FGF19，可让动物肌肉质量增加，肌肉力量提高。注射 FGF19 后动物肌肉中含有更多较大的肌纤维，肌肉细胞可表达多种 FGF19 受体如 FGFR1、FGFR4 和β-klotho，提示 FGF19 能通过激活这些受体发挥作用。5 u2 t. }3 e* a: s* p/ L
为支持该假说，研究发现肌肉细胞特异性敲除β-klotho 受体基因小鼠对 FGF19 失去作用。FGF19 能促进人类从肌原细胞分化为肌管细胞，也能促进肌管形成。FGF19 具有提高 ERK1/ 2 及其下游分子 p90RSK 和 tuberin 磷酸化水平，也能提高 mTOR 磷酸化活性。用 ERK1/ 2 磷酸化抑制剂 U0126 和 mTOR 抑制剂 PP242 分别处理细胞，能降低 FGF19 诱导的肌肉肥大。
3 U0 `8 W( c' i! Y# {# d4 _随后作者观察了 FGF19 对病理性肌肉萎缩的治疗效果。地塞米松是一种人工合成糖皮质激素，长期使用能导致肌肉萎缩。动物静脉注射 FGF19 和地塞米松，能对抗地塞米松导致的动物握力下降。25 月龄小鼠会表现出老年性肌肉减少症，连续 7 天给予 FGF19 治疗能明显提高肌肉质量，增加比目鱼肌肌肉纤维大小和握力。
( `* D5 d8 y* c, s8 i骨骼肌质量丢失也会出现在 ob/ob 肥胖小鼠，FGF19 也能治疗肥胖动物的肌肉萎缩，提高肌肉质量，增加肌肉纤维大小和握力。正如这种细胞引子对代谢性疾病的治疗作用，FGF19 也能使这些动物的血糖恢复正常。这些研究结果支持 FGF19 具有治疗人类激素性、恶性肿瘤恶病质和肥胖等因素导致的肌肉萎缩。因为这些问题都属于慢性疾病状态，因此应该考虑这种急性治疗效果的长期作用到底如何。
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