超级百岁老人的基因里，真的有长寿密码么？

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超级百岁老人的基因里，真的有长寿密码么？
4 q* ?. Y4 a9 T0 U5 Y来源: 药明康德 / 作者: / 2017-11-18
- t6 q( N6 K& }3 U) I+ j) Q( }- L美国马萨诸塞州的 Goldie Michelson 女士是最长寿的美国人。她去年于 113 岁仙逝，在生命的最后几年，她无数次对先前来讨教长寿的人披露了她的秘密：“早晨散步，吃巧克力”。; w6 m+ ]4 F& ]7 L& m
“我试图活出真相，” 伊利诺伊州 Shelby Harris 先生经常说。他活到 111 岁，直到离开人世的前几个月，他还开出了当地棒球联盟队 2012 赛季的第一球。
" o* e3 V  ~! F; x# L意大利的 Ill. Emma Morano 女士活到 117 岁。去世前几年，她还自己做面食，打鸡蛋。
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  @6 _* Q/ [" H3 H▲Emma Martina 女士是最长寿的意大利人，活了 117 岁 137 天（图片来源：维基百科）7 A% n) a6 m9 e
作为人类中极为罕见的成员，这些活到 110 岁以上的超级百岁老人 (supercentenarian) 常常把长寿归因于个人良好的生活习惯。5 Y! @. E- b. L) R$ V8 r
如果说生活方式和运气是影响人们活到 90 岁和 100 岁的主要因素之一。但是这种 “真正罕见的长寿”，以及在生命的最后几个月甚至几年中都仍然保持健康，仅仅用“生活方式”来解释显然理由不足。7 s6 B/ `- U- V7 [( W/ L9 X
相比几十年前的人类，现代人类的平均寿命有了很大提高。活得更久，我们却迎来了更难击败的新杀手：癌症，心脏病，中风，阿兹海默病，帕金森病和糖尿病。对于所有这些疾病，衰老是最大的风险因素。一名 80 岁的老人患癌症的几率是中年人的 40 倍，患阿兹海默病的风险上升了 600 倍。0 J$ g+ V6 `4 M" R
然而，对超级百岁老人的进一步观察却发现，他们活着的时候很少面临长期的疾病困扰！
; A6 F# W3 I6 i% W6 G直至生命的最后，他们都很少患上与老龄相关的重大疾病，这使得他们的器官功能一直保持平衡。据统计，超过 10% 的超级百岁老人在生命最后 3 个月没有严重的老龄化疾病，而这一比例在百岁老人中只有 3%。) f, h5 N$ S" P, r* t! Z
那么，超级百岁老人更有可能幸免于多种老龄化疾病，秘诀到底在哪里？
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$ }2 b/ f/ S* ]3 \6 I( @药明康德相关阅读：《纽约客》深度长文：兴自硅谷的抗衰老浪潮
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在世界各地的实验室里，科学家们孜孜不倦地进行各种长寿研究。值得庆幸的是，在动物体内进行的实验已经显示出可以延长寿命的迹象。
' h* u2 h$ t/ t  o9 B4 u8 q) F  ~去年，一家具有谷歌背景的加州公司 Calico 正在研究裸鼹鼠的基因组，这种动物比它们的其他鼠类近亲能多活 10 倍之久！而另一群获得美国政府资助的科学家们，正在猴子身上测试某种能使线虫寿命延长 1 倍的药物。- w) ^1 o* k! o: a  f) f
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线虫的寿命一般只有 2 - 3 周，裸鼹鼠能活到 30 岁。然而，目前发达国家的人均寿命已接近 80 岁。3 e/ h! W2 ?, i  A
所以，这些在寿命较短的生物中观察到的效果，能不能直接转化到人类身上，还是个不小的问号。要研究能够用于人类的长寿手段，可能还是得回归到人类中进行实验。于是，科学家们将目光对准了那些长寿老人们。, D4 G9 G8 F5 I3 q( v3 U- d
有些科学家提出，这些活到最老的人可能具备遗传优势，遗传了更少的常见基因突变——那些会使心脏病，阿兹海默病和其他老年性疾病风险升高的突变。! m5 @8 ^7 e( f( a
但是，也有学者认为，超级百岁老人不是因为在每次导致疾病的基因随机突变中赢得概率，而是他们基因组里面，与生俱来地携带了长寿的基因密码。
: Y8 m* A* A6 I  q: P0 {寻找长寿密码之路充满挑战，挑战之一就是获得老寿星的基因信息。
$ S( F4 o! E2 k' m0 p+ l/ Y. S: p遍寻全球
" _( t2 e2 [4 Z6 h. ^6 z据统计，超级百岁老人在人类中的比例是 500 万分之一，在百岁老人（centenarian）中的比例是 1000 分之一。按照这个比例估计，全世界的超级百岁老人应该有 1000 人左右。
7 n& {/ F4 ~& ~8 D3 l; B* {8 W4 C由于比例极低，这些超级百岁老人分散在世界各个角落。而且在许多地方，由于出生记录模糊或者缺失，要完全确定超级百岁老人的信息几乎是不可能的。% @4 i" F5 d8 p1 s3 R" H
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▲ Jeanne Calment 女士是有史以来最长寿的人类，活了 122 岁 164 天（图片来源：维基百科）/ e5 e2 N1 \* a
就连全球少数专门研究“超级百岁老人”的长寿研究小组之一，新英格兰百岁老人研究（The New England Centenarian Study）也因为样本收集而困扰，因此不得不把 DNA 捐助者的年龄门槛降低到 103 岁，虽然该研究的主任 Thomas Perls 博士认为，“这个年龄（对研究而言）太年轻了”。/ L, k$ E1 B2 b0 L
本文的主人公 James Clement 先生却凭借一己之力，完成这项“不可能的任务”。自称为公民科学家的他今年 61 岁。过去 6 年时间，他走访了美国 14 个州以及全球 7 个国家，收集超级百岁老人的血液，皮肤或唾液样本。
: p  l9 {: j. D8 y1 X过去几年，他把能够拿到的超级百岁老人名单背熟，把他们的“109 岁生日”，“110 岁生日”和“111 岁生日”创建为自己 Google 的日历提醒。3 c2 D( Q/ j% Y/ g
Clement 先生对此已经很有经验，比如获得 DNA 样本的最佳时间是上午。因为接近中午，老人们更愿意吃东西。午餐后，他们可能会昏昏沉沉或打盹。许多老人依然头脑清晰，比如 108 岁的伦敦老人 Dorothy Peel 会用她的老花镜仔细阅读知情同意书，问了很多关于 Clement 先生这么做的目的。
+ q3 T* F7 l2 T. s, K  t) O3 o# P. zClement 先生解释说，他自愿去做这件事，很大一部分原因是他对长寿一直抱有长久和浓厚的兴趣，自己也身体力行。作为一位超人类主义者，他以低糖的蔬菜和坚果为主食，每天步行七英里。他把长寿理解为“对生命健康的热爱”，而不是厌恶死亡。他拥有一个真正的信念，认为更长的生命将使人类更加人性化。! k% t. F7 z: p' z& ^/ L
即使是有着坚定的信念和执着的热情，在收集这些样本的过程中也不是一帆风顺。Clement 先生说，同意 DNA 捐赠之后突然取消的情况时有发生。一旦达到 100 岁这个里程碑，第二年死亡概率就上升到 50%。110 岁之后，这个概率接近 66%。“即使上车准备出发的时候，老人也可能会生病，导致去不了。” Clement 先生还想过一个理论上可行的办法，就是赶到殡仪馆，在遗体中提取 DNA 样本。但是出于可以理解的原因，他说，家庭成员往往拒绝在老人的辞世的时刻与他交流。
; {9 h* a1 n6 D: G3 c6 a另外，因为超级百岁人几乎都是女性，为了提高样本的性别平衡，Clement 先生只好把目标年龄从 110 岁降低到 106 岁。
6 i9 f1 @0 w: M  P2011 年，Clement 先生在欧洲收集样本时，遇到一次不小的挫折。他订购了一个便宜的工具包，可以通过手指采血，保存在一张卡上，这是遗传学家常用的手段。花了几个月时间，他通过这套工具收集了 15 个样本，包括伦敦最老的人 Ralph Tarrant 先生，108 岁时他每天下午仍然能完成“伦敦时报”的填字游戏。
- l$ M6 c! V; E2 I$ s后来 Clement 先生的经费条件改善，可以找医生完成抽血取样之后，才发现原来保存 15 个样本的卡是有缺陷的。基因测序实验室给了他邮件反馈说，“我们无法检测到任何 DNA”。听到这则消息真令人崩溃。* N+ G8 b$ }/ V; Q3 v5 `
Clement 先生在 Church 教授的办公室里向他承认了这一消息。这位哈佛教授，著名的遗传学家，同时也是 Celemnt 先生的合作者问他：“你竟然没有测试这些卡？”
# g( @  ?; [! N6 {- @& l0 i所幸，那次欧洲之行给 Clement 先生留下了 23 个好的样本。1 V! s$ v- S' M+ k& n
基因测序+ C" q9 p5 R7 I5 g0 Z! l
最近，Clement 先生把他收集到的一组来自北美，加勒比和欧洲的 36 位超百岁老人的基因样本，交由一家名为 Betterhumans 的非营利组织完成测序。哈佛大学遗传学家 George Church 是这家组织的科学顾问，他负责安排这些样本的基因组测序，结果会通过这家组织发布，数据供全球任何科学家用来研究。
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3 ~+ h) `- n% c- W& E在 Church 教授的帮助下，Clement 先生很快发现了超级百岁老人的 DNA 和对照组之间存在 2500 个变异。但是，即使在 Church 实验室的研究生帮助下，从这么小的样本量中也很难确定哪些突变对长寿起到重要作用。
/ K/ K  X: ~' E4 D3 R7 ?( [根据 Church 教授的说法，超级百岁老人可能存在极端突变，不太可能用标准的测序技术来检测，这些常规技术只能检测已知的 DNA 突变。  M' L8 m& J0 Z
要寻找尚未发现的基因变异，需要对所有超级百岁老人每个人的 60 亿个遗传字母进行测序，这是一个更加昂贵的过程。当 Clement 先生和 Church 教授在 2010 年首次讨论这个想法时，个人基因组测序的成本大约是 5 万美元。
% v  z' G* v9 q. {( y经过这几年技术进步，个人全基因组测序价格下降到约 15000 美元。% |% @  {  z7 F' \) c: a
而且去年春天，Church 教授联合创立了一家名为 Veritas Genetics 的公司，宣布将以每人 1000 美元的价格对人类基因组进行测序。Church 教授告诉 Clement 先生，Veritas 会对剩下的样品进行测序。 + ?" [& w  E6 r
Church 教授说：“我对一个愿意花时间去获取这些宝贵样本的人表示敬意”。
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1 N1 u" a. F% `+ m药明康德相关阅读：独家专访 George Church 博士：基因编辑的下一个重大突破在哪里？
$ ?$ ]# O( Y# X# W要了解哪些基因变化带来的表型影响，需要的统计的数目一般要达到上万个 DNA 样本。一些研究人员希望，尽管现有的老人样本基因组数量有限，但仍有可能通过研究罕见病遗传基因的方法来鉴定超级百岁老人的秘密。没有人知道有多少基因组信息是研究所必需的。; z) v* s/ ~3 Y: l
因此，在接下来的几年里，Clement 先生会在没有回报的情况下继续收集更多的样本。如果条件允许，他希望再增加十几个美国超级百岁老人的样本。; v: i  J1 w' B+ z
保持呼吸9 R3 f4 K. X+ J- }2 v
2016 年，Clement 先生拜访了 Matthews 先生，生于 1906 年的他，当时是美国仍健在的最老的人。和大多数超级百岁老人一样，他还有很好的幽默感和洞察力，并且仍然享受生命。他给出的生活建议是“保持呼吸”。在那次会面时，他把自己的 DNA 样本捐赠给 Clement 先生。
  Y! F3 w3 Z* s/ c) D( j1 c今年夏天，Matthews 先生在 114 岁的高龄去世。几个星期后，他的 DNA 被测序，上个月 Clement 先生把它上传到数据库。像所有正常的人类基因组序列一样，他的第一条染色体的开头是这样写的：
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( P7 x1 W: [, c2 G. x1 g/ P他其余的基因信息，再加上其他超级百岁老人的基因，会一起交给科学家去解读。这里面是否蕴含着长久，健康，幸福生活的秘诀，还有待 Church 教授和其他生物学家继续解读。
/ q0 V+ J+ R. u8 O, n, ]+ S如果能够在他们 30 亿对 A，C，G 和 T（4 种组成基因序列的碱基）的基因序列中发现不寻常模式——可以被证明是延长了他们的寿命并且维持健康的原因，我们就能够想象，一种药物或基因疗法被设计出来复制这种功能，用在其他人类身上。
4 d- g# P+ x5 \3 b: `- a8 d; \参考资料：9 c+ F3 X+ o* U4 Q- t7 h
[1] The Secret to Long Life? It May Lurk in the DNA of the Oldest Among Us
0 y- n7 k' B# L* O3 j[2] Google’s Long, Strange Life-Span Trip
8 \+ G" X9 x. n[3] 维基百科+ O( ~& g. n/ q! d/ A" T* K) T4 Q