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治疗肺癌,AXL 激酶抑制剂达临床终点

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发表于 2018-1-12 19:42 |显示全部帖子
治疗肺癌,AXL 激酶抑制剂达临床终点+ {% ^  b, {6 P& J8 f# [
药明康德 / 2018-01-12( x# K: ^' f7 @' }
近日,位于挪威卑尔根的生物制药公司 BerGenBio 宣布,其评估 BGB324(bemcentinib)的临床试验已经达到了第一个功效终点。Bemcentinib 是种选择性 AXL 激酶抑制剂,该临床试验评估了 bemcentinib 与厄洛替尼(erlotinib)联用,治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药效和安全性,这些患者已经获准使用 EGFR 抑制剂。6 B  v1 P$ N% B9 y! K' j* v7 x& ^$ N
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肺癌是癌症致死的主要原因之一,而许多肺癌患者都具有人表皮生长因子受体(EGFR)突变或过量表达 / 基因扩增。据估计,2018 年美国将有约 20 万名新的 NSCLC 病例被诊断。其中,约有 15-20% 的患者具有 EGFR 突变。而在中国,肺癌亦是最常见,并且造成死亡人数最多的癌症。据统计,全球超过三分之一的新增肺癌患者都出现在中国。而且,EGFR 突变在亚洲 NSCLC 患者中尤为常见,据估计,在亚洲肺癌患者中出现 EGFR 突变的比例可高达 30%-40%。这些患者的预后和生存期都较差,急需新的治疗方法来缓解病情。: a( F$ }& f5 N9 L  i$ T3 I" k
EGFR 突变会导致 EGFR 信号持续激活,从而驱动肿瘤细胞的生长。使用靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI),比如厄洛替尼或吉非替尼(gefitinib),可以有效地阻断该信号传导途径。然而,几乎所有患者在用药一段时间后都会发展出对 EGFR TKI 的耐药性,导致疾病进展:接受 EGFR 抑制剂做为一线疗法的患者的中位无进展生存期为 10.2 个月。这些肿瘤的耐药性有的是通过发展出额外的突变(例如 EGFR T790M 突变)产生,但在接近一半的患者中并没有 T790M 突变,耐药性是通过旁路机制来驱动的。目前,针对 T790M 突变的第三代 EGFR 抑制剂已显示出良好的效果,让 T790M 阳性患者有了希望。但是,T790M 阴性患者对于新型治疗方法仍有紧迫的医疗需求。另外,在接受 EGFR 抑制剂作为一线疗法的 EGFR 突变型 NSCLC 患者中,达到预防或延迟耐药性的产生目的,也存在未满足的医疗需求。' R2 k4 u7 J& F: X
AXL 是属于 TAM 家族的酪氨酸激酶受体,近来的研究显示,激活的 AXL 会帮助癌细胞发展出对厄洛替尼的耐药性,而在细胞中抑制 AXL 活性,则能恢复细胞对厄洛替尼的敏感性。BerGenBio 就基于这点,专注开发 AXL 激酶抑制剂,试图将其发展成癌症治疗中联合用药的基石之一。该公司的主要产品 bemcentinib 是一种同类首创,高度选择性,生物可用的口服 AXL 小分子抑制剂。* {+ W* e4 D3 ^+ M/ q
这个名为 BGBC004 的临床试验旨在验证这个假设:通过每日口服 bemcentinib 来抑制 AXL 活性,也许能够逆转和阻止患者对厄洛替尼疗法发展出耐药性。它是个多中心、开放标签的临床 1 / 2 期研究,在 IIIb 期或 IV 期 NSCLC 患者中联用 bemcentinib 和厄洛替尼,来评估在接受厄洛替尼作为非一线疗法、T790M 突变呈阴性的晚期 NSCLC 患者中逆转 EGFR 靶向疗法耐药性的效果,以及在接受厄洛替尼作为一线疗法的患者中,预防对 EGFR 靶向疗法出现耐药性的效果。该试验一共包括三臂:4 }% E) x) x) s- C! u  Y8 s
• A 臂是为了在接受过厄洛替尼治疗的患者中确定能安全地与厄洛替尼联用的 bemcentinib 每日剂量。目前 A 臂试验已经完成,并产生了一个供 2 期试验使用的推荐剂量。
1 e' k7 S; s4 o, ~5 p1 s• B 臂采用西蒙式双阶段设计(Simon-like two-stage design),旨在评估 bemcentinib 恢复 NSCLC 患者对 EGFR 靶向治疗敏感性的能力,参与这个试验的患者之前已经接受过 EGFR 抑制剂治疗,并且 EGFR T790M 突变呈阴性。该臂已经成功完成,这次宣布的功效终点即是这个阶段。结果超越了在 B 臂试验开始时设立的终点。在完成至少一个治疗周期的患者中(n=9),疗法对疾病的总体控制率为 33%,从而初步证明了 bemcentinib 可以恢复某些患者对 EGFR 靶向治疗的敏感性。8 D/ _: E% P7 f3 e" w5 v
• C 臂则是用来评估 bemcentinib 与厄洛替尼联合给药作为一线治疗时,预防患者对 EGFR 靶向疗法出现耐药性的效果。目前该臂正在招募患者,预计将于 2018 年年中获得中期结果。/ L9 y4 ^3 Y) B: T
BerGenBio 公司计划在 2018 年的国际癌症研究会议上展示 BGBC004 的临床数据。目前,bemcentinib 还在其他两项 NSCLC 临床试验中接受评估,包括在 NSCLC 患者中与免疫疗法和化疗联合使用。在不久前,BerGenBio 公司报告了 bemcentinib 与化疗联用的初期积极数据。Bemcentinib 还在乳腺癌、黑色素瘤和急性骨髓性白血病等患者中进行联合用药的 2 期试验。
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▲BerGenBio 公司首席执行官 Richard Godfrey 先生(图片来源:BerGenBio 官网)1 z8 d5 g2 d( k" u+ x
BerGenBio 公司首席执行官 Richard Godfrey 先生评价说:“参与实验的患者在 EGFR 靶向治疗下仍有病情进展,或者没有 T790M 耐药突变,他们是极具挑战性的患者群。BGBC004 这个临床试验能在这个患者群中达到初期的临床终点,是一个重要的证明,验证了 AXL 选择性口服抑制剂能有效地恢复对 EGFR 靶向疗法的敏感性的假设。”
8 w  C7 o7 |* L6 B. J# O我们期待在即将召开的医学大会上看到 bemcentinib 临床试验的新进展, 并希望它能早日为癌症患者带来对抗耐药性的好消息。# _; u3 @. X- |* R5 B+ s
参考资料:
! A% R* l# `: @% T[1] BerGenBio Meets First Efficacy Endpoint in Phase II Trial With Selective AXL Inhibitor BGB324 (bemcentinib) in NSCLC5 ^' v4 C# d* V/ D; m8 l: M- T& V# P
[2] Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer+ T2 f( y4 g) G4 `# B: t% K3 `
[3] Axl-EGFR receptor tyrosine kinase hetero-interaction provides EGFR with access to pro-invasive signalling in cancer cells
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