【NEJM】天坛医院王拥军教授深度解读 POINT 研究：寻找抗血小板治疗最佳策略

yinfuhua

【NEJM】天坛医院王拥军教授深度解读 POINT 研究：寻找抗血小板治疗最佳策略
; F: k4 o8 c$ ~' _0 C! n5 v2 H康健新视野 / 2018-06-14! r5 P# M  q$ _5 Y3 U* T7 X! \/ L
近日，一项脑血管病临床研究发表于《新英格兰医学杂志》。这项超过 4880 名受试者的国际临床试验结果显示，在轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）后，用氯吡格雷和阿司匹林联合治疗可降低新发卒中、心肌梗死或其他缺血事件的风险。在瑞典哥德堡举行的第四届欧洲卒中组织会议也同时对该研究结果做了报告。
8 V0 ^  v6 s  ]: c最新发表的这项研究名为“新发 TIA 和轻型缺血性卒中患者血小板抑制治疗”（POINT）临床试验。2013 年，《新英格兰医学杂志》曾经发表过一项研究（中国的 CHANCE 研究），在中国人群中显示了这两种药物联合使用的获益。POINT 研究的目的是为了了解这些获益是否可以扩展到更多不同人群的患者。
- g# Q. `, T# w! x5 X" z值得一提的是，POINT 研究是首次在西方人群中证实了中国的 CHANCE 研究结果，作者也多次在论文中提到了 CHANCE 研究。因此，我们有幸请到了 CHANCE 研究的主要研究者王拥军教授，为大家深度解读 POINT 研究。
0 s7 t. q# i. Q0 a) w: L王拥军教授深度解读 POINT 研究1 ~# ]: k* U. x/ R" o
( ~8 L; t$ c" K
▲王拥军教授：首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、神经病学中心主任（图片来源：王拥军教授）) h9 i) [; ?0 d; T
康健新视野：POINT 研究与 CHANCE 研究相比，除了研究人群不同，在入组时间窗、治疗剂量、治疗时间、研究终点方面是否还有不同？- I& x6 Z/ A$ r
王拥军教授：是的，在入组时间窗、治疗剂量、治疗时间和研究终点方面，两个研究均有所不同。POINT 入组时间窗为发病≤12 h 内的患者，CHANCE 是发病≤24 h 内的患者。POINT 的氯吡格雷首剂量是否 600mg，阿司匹林是 50-325 mg/d，而 CHANCE 是氯吡格雷首剂量是否 300mg，阿司匹林是 75 mg/d。POINT 的阿司匹林联合氯吡格雷的用药时间 90 天，而 CHANCE 阿司匹林联合氯吡格雷的时间为前 21 天（21 天以后为单用氯吡格雷）。CHANCE 的主要结局指标为新发卒中，而 POINT 的主要结局指标为新发卒中 + 心梗 + 血管性死亡。
. w: ]; V( f1 a  f* s8 }康健新视野：POINT 研究的结果虽然也显示双抗治疗能减少缺血事件，但出血风险较高，这是什么原因造成的？
+ g7 _* o  ]4 D2 @* K$ I王拥军教授：可能的原因包括（1）氯吡格雷首剂负荷量，POINT 的首剂负荷量是 CHANCE 的两倍，但是从出血曲线来看，严重出血都没有发生在早期，而逐渐出现，显然和负荷量无关。（2）联合抗血小板治疗的时程，这个原因似乎可以合理解释，CHANCE 的三周治疗明显优于 POINT 的三个月的治疗，短程的双抗是安全的。（3）不同种族药物基因不同，中国人氯吡格雷慢代谢和中间代谢的人群更多，药物抵抗发生率更高，但是从前期 CHANCE 的药物基因组研究不明确支持这一点，CYP2C19 的基因多态性和出血没有明确的关系。
) a; G3 G! F/ c, J康健新视野：CHANCE 研究的结果已经被美国的相关指南采用，POINT 研究结果发表后，双抗治疗在缺血性卒中预防中的地位是否会进一步提高？
4 Q. i; I# X4 _. n2 \王拥军教授：是的，POINT 研究结果发表后，更充分说明了 CHANCE 方案中双抗治疗方案（包括剂量和疗程）设置的合理性，我们找到了一个既可以降低缺血事件风险，又不增加出血风险的合理的双抗治疗方案。早期联合抗血小板策略不仅适合中国人群，也适合欧美人群。合理使用双抗治疗在缺血性卒中预防中的地位进一步得到验证和巩固。0 G6 `( Q- K8 L# L& c
康健新视野：对 TIA 患者采用双抗治疗的话，有什么需要注意的地方？
" l" X4 S" ~$ a) P, a王拥军教授：对于 TIA 患者，不管是 CHANCE 研究还是 POINT 研究都只纳入了高危 TIA 患者（ABCD2 评分大于等于 4），所以双抗对于低危 TIA 患者的疗效如何仍有特验证。另外，对于有出血风险倾向的患者，仍需注意其出血风险。对于携带 CYP2C19 功能缺失基因的患者，双抗可能治疗效果欠佳。) I5 z; M1 l" W1 W. [( B
POINT 研究介绍/ k5 q% Z0 W+ p5 `& E
POINT 研究是一项国际多中心随机双盲对照临床试验。该研究由德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院院长、神经病学教授 S. Claiborne Johnston 博士领衔，研究对象为曾经有轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA ）的患者。这些患者中，脑的部分血供短暂停止，这可能是较严重卒中的危险因素。
$ ^4 e* v3 H# _6 q' m; }研究受试者分别接受氯吡格雷（第一天 600mg，以后每天 75mg）加阿司匹林（每天 50 至 325mg）或单用相同剂量的阿司匹林，以了解联合治疗是否可以在 3 个月内预防较严重的卒中。8 m# }' }  g0 `" U8 ^' J7 X- z1 t
Johnston 博士的团队发现，与单独使用阿司匹林相比，氯吡格雷与阿司匹林联用可以预防更多缺血事件，如卒中和心肌梗死。结果显示，90 天内发生过此类事件的的患者，在联合治疗组有 5%，而单用阿司匹林组有 6.5%。: C, }" I3 ]5 n' d/ `2 P) d
不过，联合治疗与单用阿司匹林相比，严重出血风险较高。在单用阿司匹林组，0.4% 的患者发生严重出血，而接受氯吡格雷和阿司匹林联合治疗的患者有 0.9% 出现严重出血。
  d: n' a. u% K7 g& [# z  K2 h% V! g/ N3 P
图 A 为主要疗效终点：90 天内发生缺血事件的患者，在联合治疗组有 5%，而单用阿司匹林组有 6.5%。图 B 为主要安全性终点：90 天内发生严重出血事件的患者，在联合治疗组有 0.9%，单用阿司匹林组有 0.4%。（图片来源：《新英格兰医学杂志》）
# J7 o7 v1 o5 E0 B- q. u$ }研究结果显示，氯吡格雷加阿司匹林联合治疗，可以在 1000 名患者中预防 15 次缺血性事件，但可能导致 5 次严重出血。这些出血大多数发生在脑外，并且为非致命性。
/ S* D. F7 m+ @" Q( W“我们看到联合疗法带来了实实在在的获益，但这种治疗也确实带来了风险。”Johnston 博士说， “总的来说，严重出血的风险非常小，但并非等于零。”5 d- b) ^# L( h8 t; n+ S' |1 {( L. m
《新英格兰医学杂志》邀请美国著名脑血管病专家、德克萨斯大学 James Grotta 教授撰写了同期述评。Grotta 教授写道：: p/ ~/ s% g; T# D- i- W; c4 U! v
“这个（POINT）结果和 CHANCE 结果略有不同。CHANCE 试验显示，相比单用阿司匹林，联合阿司匹林和氯吡格雷有相似的低缺血事件率，但是联合治疗组没有高的出血率。CHANCE 试验使用更低的负荷量氯吡格雷，但是这不能解释其中的差别，因为 POINT 试验的出血事件是在负荷量治疗很长时间出现。更大的可能是联合治疗的时程（CHANCE 试验 21 天，而 POINT 试验则为 90 天）以及亚裔或非亚裔人群氯吡格雷代谢的差异。医生们应该记住的是什么？来自 SAMMPRIS、CHANCE 和 POINT 的证据显示，对于 TIA 和非心源性卒中联合阿司匹林和氯吡格雷可以在前几周高危期减少缺血性事件的机会。按照 POINT 结果，双抗治疗应该在前 3 周，之后改为单一抗血小板治疗。”
0 |/ l! a7 f' W* W编者的话：
! }" j& |4 N" w5 K( ]) R! Y在中国学者完成的 CHANCE 研究发表 5 年之际，POINT 研究的发表意味着在欧美人群中证明了 CHANCE 研究的结果。在过去，往往是中国学者跟随、重复西方的临床研究比较多，CHANCE 研究和 POINT 研究的先后发表，说明中国学者完全有能力自己设计、完成严谨的大规模随机对照临床试验，并已经得到了西方同行的认可。
* G! H" K" ?' I参考文献：8 U1 u% l  @) w4 T; F
[1] Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA" {; a# g1 V  v; k. ?
[2] Antiplatelet Therapy after Ischemic Stroke or TIA
" L% Q! ^" n% f; S[3] Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack/ y# Q$ t8 ~. H4 W- s0 ?% l
本文转载自：康健新视野% U& ]2 |" y, r0 W6 [5 H; K6 [