吴开春教授丨如何看待干细胞移植和粪菌移植治疗炎症性肠病

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吴开春教授丨如何看待干细胞移植和粪菌移植治疗炎症性肠病
1 C% l) n: G& k  V来源：医脉通 2018-12-13 12:190 M2 w' b) n7 y. w% T- w# D$ M" T
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近年来，干细胞移植和粪菌移植治疗炎症性肠病（IBD）的相关研究正如火如荼的进行。干细胞移植和粪菌移植的机制是什么？疗效如何呢？& U6 X" Z% v3 _- Y5 C& T- w1 i
来自西京消化病医院的吴开春教授，在2018中华医学会第十八次全国消化系病学术会议上，介绍了“如何看待IBD治疗新进展：干细胞移植和粪菌移植”。
4 z8 O, _- Z# p, x3 y4 r& J# j% L炎症性肠病的发病机制是在环境因素、基因因素和免疫因素共同作用下，肠道屏障功能出现损伤而致病。  n, v7 R: }, V5 u9 Z4 v8 U" \
IBD的药物治疗是基于上述发病机制进行的。7 y/ w2 R/ N' a! g- D% V* J, H
如5-氨基水杨酸、免疫抑制剂和生物制剂等，是针对免疫因素。抗生素、粪菌移植等是针对肠道的微生物。" P1 g. Y6 ^) ]# @. G& Y4 r; d3 h
一、干细胞移植在IBD治疗中的作用及临床应用+ \0 Q" _3 P' z1 o# j
干细胞的特征，是具有自我更新和多向分化潜能。分为胚胎干细胞和成人干细胞。
6 |  }  v6 G0 P; x! n胚胎干细胞又分为胚胎干细胞（ES）和胚胎生殖细胞(GS)。! N; f% j5 D, N! F. L' O8 e
成人干细胞分为神经干细胞（NSC）、造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)和表皮干细胞。
% Q0 l+ o6 ]* |3 S4 T2 Q6 L1. 干细胞的来源" o5 v; B! R3 m8 D* O3 v3 h6 N
造血干细胞来源于：骨髓，脐带血，外周血0 z2 f$ [2 r) _4 _* J+ }
间充质干细胞：脂肪，骨髓，脐带血) O& ?' ~0 n+ a8 h- H
在ClinicalTrials网站，可以查询到21项干细胞移植治疗IBD注册临床试验分析。' h3 a: b8 o1 Q, b  t2 y
其中7项研究为异体来源的间充质干细胞，5项为自体来源的造血干细胞，9项为自体来源的间充质干细胞。1 S% @2 s6 {7 u
2. 干细胞移植治疗克罗恩病的起源' M$ ^) W. {" [* H  Y
起初造血干细胞治疗克罗恩病（CD）的报道均为病例报告。
% ^- T8 |5 ^& n+ |  t因血液系统肿瘤需要进行同种异体骨髓移植或造血干细胞移植CD患者有14例，11例在移植后CD缓解。1 K6 G9 W/ ^7 m# _+ a, Z- y
自体造血细胞移植治疗难治性CD患者报道有19例，18例患者在平均20个月的随访内临床缓解。
! u- U# H! ^) }6 `4 }% c初步的临床试验显示，同种异体或自体造血细胞移植可以有效的诱导难治性CD缓解。治疗溃疡性结肠炎（UC）的效果尚无证据支持。
9 K2 E: L& @8 R0 J3. 自体造血干细胞治疗克罗恩病
( \0 N7 T4 N  G2 m2015年发表在JAMA杂志的研究发现，自体造血干细胞治疗CD未出现显着疗效。因此不推荐使用此种治疗方式。  X! J6 V6 J+ G9 e8 N" Z
4. 间充质干细胞治疗IBD
. G1 u0 {' u( N* P& ?- P: D3 e间充质干细胞的功能，包括免疫抑制和组织修复。
9 R0 A0 t+ C1 }8 A; I% a' c2017年发表的一篇研究纳入了26个IBD患者，采用间充质干细胞治疗获得较好的临床疗效。
0 A4 z3 j* C$ h8 X% u( J2010年Gut杂志的研究发现，骨髓来源充质干细胞移植治疗CD是可行且安全的。& C/ v; D( ?+ Q! L& G- {! k  c2 J
多项研究发现，局部注射间充质干细胞可以有效治疗肛周复杂瘘。: h5 q7 _6 O9 J" |- H+ M$ M" _, ?
2017年Gastroenterology杂志研究发现，使用自体脂肪充质干细胞治疗肛瘘，有效率30％-83％。
8 T1 C5 m+ E9 n+ p9 M' P2011年发表于Gut杂志的结果显示，使用自体骨髓充质干细胞治疗肛瘘，有效率67％。
" H: M: m/ Y+ p0 D% V4 m% qGastroenterology杂志在2018年和2015年发表的随机对照研究显示，异体脂肪对比间充质干细胞治疗CD肛瘘的有效率，分别为50％ vs 34％和47％ vs 33％。$ F* f6 B4 |% p
干细胞治疗IBD小结8 E8 g' T( d3 z8 L( d2 `( t
间充质干细胞治疗CD有前途- [$ R( [- b! v  J$ ]7 m
局部治疗优于全身治疗3 F9 S- }- i; A$ e
间充质干细胞局部治疗安全性高
! D6 w) h% _# Z" S机制仍然不清, j# w# W9 M/ Q! c
缺少RCT研究
, b( ~5 t' `8 g* l缺少大样本研究' \3 x$ Y3 V( @) i" m! _, T% d8 G
二、粪菌移植在IBD治疗中的作用及临床应用
, e4 r, P. V3 m5 L全球都在进行菌群移植相关的临床试验。
* s, {- X3 `$ \% V粪菌移植（FMT）国际临床研究方向包括：艰难梭菌感染、炎症性肠病（溃疡性结肠炎）、干细胞移植（移植物抗宿主反应）、肝脏疾病、肥胖及代谢性疾病、肿瘤免疫治疗等。' ?. z" p: q. Y, |0 p. {" G
1. 粪菌移植治疗IBD
$ V, o, L$ G! }+ N一项发表在Alimentary Pharmacology and Therapeutics杂志的系统综述发现，粪菌移植治疗IBD的有效率达78.7%，治疗UC 的有效率接近 90%。
  j5 y- L. a5 U& B7 m/ ?. I粪菌移植国内进展-溃疡性结肠炎（UC）5 ]6 z9 C, Y; y1 Y, `" W$ F3 _
一项张发明教授发表的研究显示，FMT可以显着缓解患者腹痛，减少排便频率，实现肠道菌群重建。) y, `/ b) p  I! [
粪菌移植国内进展-克罗恩病（CD）/ n; _( m. y$ h4 o
一项研究纳入了30例CD患者，Harvey-Bradshawips评分（HBI）≥7。单次FMT后，可见HBI评分降低、腹痛缓解。) \- u1 E, B% g4 N* w& a$ o5 I& o4 Q
1月后临床改善率和缓解率分别为86.7％和76.7％。
8 y7 W2 c1 n6 p- ^. i2. 粪菌移植国际研究进展$ g  R; U: }1 w( ?3 L& T
2017年Lancet杂志发表了一项多中心、随机、双盲、对照研究。
5 g* h% y: |, y7 D试验设计特点为：多供体（来自3-7个供体粪便），多次移植（1次结肠镜＋40次灌肠）。研究的主要终点为临床和内镜缓解和激素停用。
2 Y/ w: w$ T7 K- ]$ [6 H4 g- ?" y0 A9 W) e研究发现，粪菌移植治疗后临床和内镜缓解率为27%，而对照组仅为8%。
1 Z4 L2 s6 |! p4 L/ a$ A2 w$ r" B2 n研究还发现，粪菌移植治疗后患者肠道菌群也发生了显着变化。治疗效果与肠道菌群多样性及组成成分有关。
: V& n) e- J- |: p, Z/ o+ _3. 粪菌移植治疗IBD的展望! x' h% T2 |; O
临床研究：重度UC、CD/ B/ m+ d* a! E; u3 ?1 z, i
肠微生物研究：供体与受体数量、种类、比例8 K+ T4 B1 L* z- o+ |1 h; G1 l
政策法规研究：标准、伦理+ e1 c, b9 U9 h5 t* ]+ x% U
工业化生产粪菌移植产品(生物谷Bioon.com）
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