2018年度巨献：癌症免疫疗法重磅级研究成果

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2018年度巨献：癌症免疫疗法重磅级研究成果* S! l2 \/ L! h+ p8 h. A
2018-12-16 20:27:59
* h- Q0 m& A; Z4 l, J" f时至岁末，转眼间2018年就剩下最后的15天时间了，在即将过去的这一年里，科学家们在癌症免疫疗法研究领域取得了多项研究成果，本文中，小编就对2018年的重要研究成果进行梳理解读，分享给大家！# o; q$ s2 a, @& L3 p* a
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【1】Science：特定肠道共生细菌能够提高癌症免疫疗法的治疗成功率1 _) m' Z8 d9 ~( Y1 ]$ x" e
doi：10.1126/science.aao3290 doi：10.1126/science.aar2946. i" y/ e: J" t& e6 w% i& c3 C
在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员证实特定的共生细菌---天然地栖息在肠道中的微生物群体---菌株能够提高晚期黑色素瘤患者对免疫治疗药物的反应率。相关研究结果发表在2018年1月5日的Science期刊上。1 k, Z# U/ L+ V6 v6 k8 L& b7 f
尽管这些免疫系统增强药物已引发某些癌症的治疗变革，但是大约仅35％的黑色素瘤患者从这种免疫治疗中获得了显著的益处。在这项新的研究中，这些研究人员证实相比于26名（62％）对这种免疫治疗不作出反应的患者，包括长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）在内的几种特定细菌物种在16名（38％）对这种免疫治疗作出反应的患者中更加丰富。, y+ J6 U  \3 w
这些特定细菌在肠道中的存在似乎促进T细胞浸润到肿瘤微环境中，并提高T细胞对癌细胞的杀伤作用，从而增加产生强效且持久的免疫反应的可能性。研究者Thomas Gajewski博士说，特定肠道细菌与对抗PD-1免疫治疗药物作出的临床反应之间存在着较强的关联性，这提示着“存在因果关系”，特定的细菌明显地提高患者的抗肿瘤免疫反应。肠道菌群的作用比我们之前想象的更加深远。
3 E* S' X* S' T) ]- a/ ?# b: Q" D- Y0 R【2】Cell：新型免疫疗法增强人体杀死癌细胞的能力
2 L! I: {) {+ p* F5 J& cdoi：10.1016/j.cell.2017.12.026! ]7 U. Z. E1 V6 ^
很少有癌症药物比免疫治疗药物---利用免疫系统检测和杀死癌细胞的药物，它们的作用机制非常类似于免疫系统在遭受传染性微生物感染之后的作用方式---更令人激动人心。但是这些免疫治疗药物仅对一些患者有益，但对绝大多数患者仍然是无效的。癌细胞非常狡猾，它们有很多让它们自己免受免疫攻击的方法。
3 t" b% B# F( D# q6 C如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员报道了一个避开癌症的保护性屏障而使得免疫细胞更容易完成它们的工作的方法。这种方法着重关注被称作骨髓衍生性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）的免疫细胞，并且似乎能够破坏小鼠中的多种不同的癌症类型。再者，来自这种治疗方法的首个临床试验的结果揭示出它有效地激活杀死癌细胞的免疫细胞。相关研究结果于2018年1月11日在线发表在Cell期刊上。
1 s8 y% f; d3 L3 J, V研究者表示，已知MDSC能够阻止T细胞和自然杀伤细胞等其他类型的免疫细胞靶向癌症。我们预测如果我们能找到一种杀死MDSC的方法，那么这将会导致有益的免疫反应激活。
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【3】Nat Methods：促进癌症治疗的新型免疫疗法7 i8 I- Q* Z$ q: w5 p
doi：10.1038/nmeth.4579% \. ?2 z# a/ I1 }1 @  D
最近，来自EPFL的研究者们构建出了一种新的分子，该分子能够帮助免疫系统识别以及杀伤肿瘤细胞。相关结果发表在最近一期的《Nature Methods》杂志上。6 [/ k) ?  e2 D8 C2 _+ G6 D
免疫疗法的本质是通过激活患者的免疫细胞起到杀伤肿瘤的作用，而其中的关键是免疫细胞能够识别肿瘤表面的抗原分子。理论上抗原识别的特异性很高，但临床实践中仅有少量患者会对实体瘤产生反应。因此与，医生们以及科学家都希望找到提高免疫杀伤精准度的新方法。
  i/ W( H/ `, ^% v肿瘤免疫治疗的其中一种手段是"树突状疫苗"。树突状细胞是一种能够捕捉来自外界的抗原分子，并将其呈递给T细胞发挥杀伤作用。在疫苗的制备过程中，首先将树突状细胞从患者体内取出，进行抗原体外刺激，并且最终将其会输到患者体内。这种操作能够促进树突状细胞呈递肿瘤抗原的能力。
6 c/ h7 A  I% m6 C  M【4】Cell：分子磁铁有望提高癌症免疫疗法的疗效
) {; E$ a3 o0 u& |doi：10.1016/j.cell.2018.01.004( R2 q6 [+ N* q9 K+ j; r  S7 {
根据一项新的研究，将特定的免疫细胞吸引到肿瘤中的化学物可能被用来开发出更好的针对癌症患者的免疫疗法。相关研究结果于2018年2月8日在线发表在Cell期刊上。研究人员发现被称作自然杀伤细胞的免疫细胞堆积在肿瘤中，并且释放吸引一种特定的被称作cDC1（conventional type 1 dendritic cell）的树突细胞到肿瘤中的化学物，其中已知cDC1触发抗癌免疫反应。8 g  ~3 m+ r/ L4 [8 z6 j; e$ C
与自然杀伤细胞和cDC1相关的基因与一种针对2500多名患有皮肤癌、乳腺癌、颈癌和肺癌的患者的数据库中的癌症患者生存存在关联。在一组独立的乳腺癌患者中也观察到类似的相关性。& R1 e* H  J/ E' c- S% W) u& f9 F
研究者Caetano Reis e Sousa教授说，“我们的发现让我们重新认识到自然杀伤细胞和cDC1在抗癌免疫反应中的重要性。这仍然处于早期阶段，但吸引更多的cDC1到肿瘤中可能成为开发针对癌症患者的新型免疫疗法的基础。, y) |+ y( d* t* @

9 e8 F! M" @6 M3 z【5】Nat Commun：科学家有望开发出一种新型的癌症免疫疗法
) X* [7 b# d/ e  fdoi：10.1038/s41467-017-02696-6
) i1 L& g  C( ~# j近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究开发了一类新型的癌症免疫疗法药物，其或能有效利用免疫系统的强大潜力来帮助机体抵御癌症，研究者指出，这种新方法或能明显抑制肿瘤的生长，甚至对一些当前疗法无法治疗的癌症也能发挥有效的治疗作用。, t8 d  w4 y5 Q$ F( ~% ?
研究者Atul Bedi博士表示，自然状态下机体免疫系统能够有效检测并且消除肿瘤细胞，然而实际上很多常见类型的癌症都会不断进化，通过共同选择或放大机体天然的免疫抑制机制来中和或抵御免疫系统的攻击，而肿瘤躲避机体免疫系统攻击的一种主要的方式就是通过调节性T细胞（Tregs），调节性T细胞是一类免疫细胞亚群，其能够关闭免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞常常会被Tregs浸润，同时这还与多种类型癌症患者预后较差直接相关。# i5 q. a  ^" Z! [7 r) f$ R  P4 ]
【6】Leukemia：利用CRISPR/Cas9增强癌症免疫疗法的疗效! `: z' f9 F) D9 q) J3 F& i
doi：10.1038/s41375-018-0065-5/ Z8 c* c% o# K2 r7 l. a
2017年美国食品药品管理局（FDA）批准了首批用于癌症治疗的细胞免疫疗法。这些疗法涉及收集患者自身的免疫细胞（被称作T细胞），对它们进行基因改进，从而使得它们靶向攻击特定的血液癌症，比如难以治疗的急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）。% n3 z5 B- Y# d. c+ a  |& `
但是迄今为止，如果患者的T细胞本身发生癌变，那么这些T细胞免疫疗法 （被称作CAR-T细胞）就不能使用。即便这些经过改造的T细胞能够杀死癌变的T细胞，但它们也能够相互残杀，这是因为它们彼此非常相似。- k$ }$ G9 l1 [: |  o- Z8 Q: [3 y( t
如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员利用CRISPR基因编辑技术对人T细胞进行改造，从而使得这些T细胞能够攻击人T细胞癌，而不会自相残杀。相关研究结果于2018年2月20日在线发表在Leukemia期刊上。
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【7】Nat Med：新型免疫疗法有望让乳腺癌患者产生完全反应
& x6 K8 S" Z7 c5 j8 ^doi：10.1038/s41591-018-0040-8
9 n* w, A1 K' x9 j5 {0 d4 {近日，来自美国国家癌症研究所的研究人员通过研究开发了一种新型的免疫疗法，或能让之前对所有疗法没有反应的乳腺癌患者的癌症全面消退，相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上。
/ @& L3 m+ x* W3 k医学博士Steven A. Rosenberg说道，我们开发出的高通量方法能够鉴别出癌细胞中存在的突变，而这些突变也能被机体免疫系统所识别，目前这项研究还处于试验阶段，由于这种新型的免疫疗法依赖于癌细胞的突变而并非癌症类型，因此，从某种意义上来讲，其能够帮助我们开发治疗多种类型癌症的新型疗法。
& Z# g- D2 z6 x4 H9 z3 h4 z这种新型的免疫疗法是一种修饰形式的过继细胞转移(adoptive cell transfer，ACT)疗法，ACT疗法能够有效治疗黑色素瘤，而黑色素瘤就具有较高水平的体细胞或获得性的突变，然而ACT疗法在治疗某些常见的上皮样癌或起源于器官内壁的癌症上却并不是那么有效，因为这些癌症常常携带的突变水平较少，比如胃癌、食管癌、卵巢癌和乳腺癌等。5 S7 _, R, h/ ^' l3 x2 K
【8】Cell Metabol：关注肿瘤代谢！科学家揭示过继性T细胞免疫疗法产生抗癌疗效的机制
5 m2 l8 q3 g( K* |8 wdoi：10.1016/j.cmet.2018.05.012
. e( v7 b; K! w& v9 h! h; H过去数十年中科学家们对肿瘤抑制T细胞代谢的情况已经研究得很透彻了，但是免疫疗法对肿瘤细胞的代谢水平影响却鲜有研究。为此来自奥古斯塔大学等单位的科学家们近日开发了一种CD4+T细胞过继疗法，可以治愈移植有结直肠癌的小鼠。通过对肿瘤进行代谢组学分析，研究人员发现过继性T细胞疗法可以显著改变肿瘤的代谢情况，导致肿瘤细胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相关研究发表在Cell Metabolism 杂志上。
7 R  ~9 _5 f: P0 z通过进一步分析，研究人员发现T细胞来源的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以与化疗协同作用，以一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加剧氧化应激和肿瘤细胞死亡。而通过抑制肿瘤细胞中的TNF-α信号或者清除ROS来削弱氧化应激水平可以削弱过继性T细胞免疫疗法的疗效，反过来如果化疗后提供促氧化剂可以部分恢复过继性T细胞免疫疗法的抗癌能力。
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【9】Nat Med：如何更有针对性地使用癌症免疫疗法并提高其治疗成功率？
6 T  ~9 [1 E0 i3 adoi：10.1038/s41591-018-0057-z
3 w' @1 j( s3 F9 {( K如今，越来越多的医生都通过刺激患者的免疫系统来帮其对抗癌症，日前，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自巴塞尔大学医学院的科学家们通过研究开发了一种新方法来预测患者接受癌症疗法的成功率。4 x$ G6 f+ L3 j1 R' o1 s  u
免疫疗法能够改变患者的免疫系统从而帮助其攻击癌细胞，要么摧毁癌细胞，要么阻止癌细胞生长，但这种疗法仅在一小部分患者身上有作用，这项研究中，研究人员阐明了如何更好地预测哪些患者会对疗法产生反应，哪些患者对疗法并没有反应。关键在一种名为PD-1的蛋白质，其位于人类免疫细胞表面，直到最近研究人员才发现，PD-1或是癌细胞的致命弱点，因为癌细胞能够吸附该蛋白，从而保护其免于患者机体免疫系统的攻击，我们也可以认为，癌细胞穿上了一身迷彩服，而免疫疗法就能够阻断癌细胞的吸附位点，以便免疫细胞能够发现癌细胞并对其攻击。- o4 o- ^4 M* F" }. d
这项研究中，研究人员发现，携带较多PD-1的免疫细胞能够最好地检测到肿瘤所在，此外，这些富含PD-1的细胞也能够分泌特殊的信号化学物质来吸引额外的免疫细胞帮助抵御癌症；因此这些患者或许对免疫疗法的反应较好。) k) [4 {' X; g. }4 r
【10】Cell：癌症免疫疗法重大进展！揭示MHC-II在其中的重要作用" \" n. w2 p: d
doi：10.1016/j.cell.2018.08.048& @( R0 G- s$ L7 d3 D9 y7 K
癌症免疫疗法---提高患者自身免疫系统的努力，让它自己能够更好地抵抗癌细胞---已为一些之前难以治疗的癌症带来了巨大的希望。然而，免疫疗法并不会对每个人都起作用，其中的原因并不总是清楚的。这个领域的大多数研究和新的疗法都集中在CD8+ T细胞上。作为一种类型的免疫细胞，CD8+ T细胞识别和破坏其他的展示出癌症抗原（有助于导致肿瘤产生的突变蛋白）的细胞。与此同时，另一种类型的免疫细胞---CD4+ T细胞---和它们识别的分子信号很少受到人们的关注。
4 F* S: w" [3 D4 G8 R在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员利用生物信息学方法发现CD4+ T细胞的结合伴侣，即一种被称作MHC-II的分子，可能对新生肿瘤的影响要大于MHC-I，其中MHC-I是CD8+ T细胞的一种众所周知的结合伴侣。这一发现可能有助于人们改进癌症免疫疗法并预测哪些患者将会作出更好的反应。相关研究结果于2018年9月20日在线发表在Cell期刊上。# a8 n5 X4 P% L, @% _3 |

0 b, k1 J& [3 g) w( v, T  ?, M2 O5 H【11】Nature：突破！科学家有望开发出治疗多种常见癌症的新型免疫疗法药物
/ U/ W, b! q: K5 K8 s; Q* {doi：10.1038/s41586-018-0705-y% }. v  d+ [. T
近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自葛兰素史克公司的科学家们通过研究开发了一类新型免疫疗法药物来治疗某些常见的癌症，文章中，研究者揭示了这些药物的工作机制以及其对于后期开发新型癌症疗法的重要性。
& S' ?, s& e9 b, G免疫系统是一种非常复杂的细胞网络，其中的细胞能互相合作来抵御感染、疾病的发生；组成免疫系统的细胞能检测到数千种来自病原体的威胁，更重要的是，免疫细胞能够有效区分机体自身细胞和外源性细胞或物质，一旦免疫细胞锁定靶点，其就会调整机体免疫反应来破坏入侵的病原体。7 ^( G1 @8 c8 f  B; f( `; p0 {
科学家们一直在寻找新方法来利用机体免疫系统抵御癌症，并且回答一些问题，比如我们是否能够训练机体免疫系统来识别癌细胞，并对其进行标记用于破坏。
0 z8 d. j" I/ ]" X) z  m$ q# @2 D【12】Cell：抑制谷氨酰胺代谢可改善CAR-T细胞免疫疗法的疗效
2 w* O+ o- y; K, R, K) Cdoi：10.1016/j.cell.2018.10.001
% e- O- I9 {2 }, A: A! \4 J美国范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事们之前已证实细胞燃料葡萄糖在促进炎症和清除病原体的T细胞的活化和功能中起着重要的作用。5 [$ A% j+ }$ G; f5 `
在一项新的研究中，Rathmell团队将他们的注意力转向另一种主要的燃料：谷氨酰胺。他们证实谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路，这种通路促进一些T细胞发挥功能，并且抑制其他的T细胞发挥功能。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上。
% S: ]9 X) I9 m# Q这些研究人员原本期待抑制谷氨酰胺代谢就像阻断葡萄糖代谢那样阻止T细胞的活化和功能。他们使用一种药物抑制谷氨酰胺代谢第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他们还研究了谷氨酰胺酶编码基因遭到靶向剔除的小鼠。他们吃惊地发现在这些小鼠中，某些T细胞---即那些介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表现得更好。其他的参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞表现得比较差。& o8 `$ p& s. l* i# J

0 F6 G% p7 m1 M$ B【13】Nat Biomed Engine：新型癌症免疫疗法在早期试验中表现出强大的治疗潜力
9 t1 I& ?1 a; x/ }doi：10.1038/s41551-018-0254-68 e; a/ ?( e+ u6 Y( B7 `
目前很多癌症免疫疗法都重点关注如何调节机体免疫系统中T细胞的功能来抵御肿瘤，但研究人员知道，其它类型的免疫细胞对于抵御癌症也非常重要，近日，一项刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的研究报告中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校等机构的研究人员通过对临床前模型进行研究发现，利用一种自组装的超级分子就能够放大巨噬细胞抵御癌症免疫反应。1 P3 u8 E" X% P! R, D
作为一种特殊的免疫细胞，巨噬细胞通常会“吃掉”外来入侵者，比如细菌、病毒，甚至癌细胞等，但其中一种类型的巨噬细胞并不会这样做，M1s型巨噬细胞具有抗肿瘤特性，而M2s型巨噬细胞则能被肿瘤细胞招募帮助促进肿瘤细胞生长，此外，肿瘤细胞也能够过量表达一种特殊蛋白来告知巨噬细胞不要“吃掉”癌细胞，以这种方式，促进肿瘤发生的巨噬细胞就在肿瘤中占据30%-50%的比例。
, b  b' X$ r2 G6 B0 R研究者Kulkarni说道，我们能通过抑制M2信号通路来将M2s型巨噬细胞转化成为M1s型巨噬细胞，如果能够重新诱导这些巨噬细胞并且抑制“不吃癌细胞”的蛋白质的功能，或许就能打破两种巨噬细胞的平衡，增加肿瘤内部M1s型巨噬细胞的水平，这样就能够有效抑制肿瘤细胞的繁殖。7 f! v' K$ N1 G5 u
【14】Sci Rep：重磅！新型免疫疗法或能将人类细胞转化成为微型的抗肿瘤药物工厂
7 y) N8 {- W9 D% a  `doi：10.1038/s41598-018-35968-2: L0 L- b4 U% ]! R* E/ Y3 i, a
癌症免疫疗法是一种利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤组织的新型疗法，其在治疗某些癌症上发挥了巨大的潜力，然而这种疗法或许并不一定会在每一名患者机体中发挥作用，而且某些类型的疗法甚至还会给患者带来严重的副作用。, b  w8 g9 m9 f8 [
近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究成功将B细胞转化成了一种特殊的“工厂”，其能帮助组装并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋结构，一旦癌细胞陷入其中，这些小型片状遗传物质就会抑制促进肿瘤生长的基因进行表达；利用这种方法来治疗患乳腺癌的小鼠或许就能让肿瘤发生明显的萎缩。
8 D+ ^, N! y. c3 |8 X/ a研究者Maurizio Zanetti教授说道，我们想将这种新方法用于免疫疗法无法发挥作用的患者或情形之中，这类新型疗法优势在于其具有一定的局限性，也就是说，其所带来的副作用会更少，而且作用时间比较长效；患者并不需要进行频繁注射或输注；这种新型疗法能够帮助抵御多种不同类型的肿瘤组织，包括乳腺癌、卵巢奥、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌等。; o( L$ J6 q2 m/ O, D' W1 u
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【15】Nat Med：免疫疗法对特定脑癌有效
" y* g' C; A, o9 R4 C5 ^doi：10.1038/s41591-018-0263-8
0 C; L6 j2 F$ e5 E7 b4 Z* ]事实证明，免疫疗法在治疗多种癌症方面是有效的，但脑肿瘤仍然具有顽固抵抗力。现在，一项新研究表明，受1型神经纤维瘤病（NF1）影响的患者出现缓慢增长的脑肿瘤，可能很容易受到免疫治疗的影响，免疫治疗可以增强免疫系统对抗癌症的作用，相关研究成果刊登在国际杂志Nature Medicine上。
0 H6 @* m; N* t- ]: ?美国有10万人患有NF1，这是一种遗传性疾病，可导致整个神经系统肿瘤的发展，包括一种称为神经胶质瘤的脑肿瘤。儿童通常具有生长缓慢的胶质瘤类型，而成人通常具有更具攻击性的类型。( C' Q1 J* E% |6 Y2 d9 B
但无论是否生长缓慢，胶质瘤都难以治疗。大多数人对化疗具有高度抗性，放疗可以加重而不是缓解头痛和癫痫等症状。由于肿瘤通常会吞噬脆弱的大脑区域，因此手术很少是一种选择。对于一些患有黑色素瘤，淋巴瘤和一些其他类型癌症的患者，免疫疗法已经成功。但临床试验表明，到目前为止，它对脑癌一般无效。（生物谷Bioon.com）3 v2 x' {4 M9 i; M2 u* F; G
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