CD19及CD22 CAR-T治疗B-ALL最新进展

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CD19及CD22 CAR-T治疗B-ALL最新进展
0 ~9 ^% S9 K, E9 j# Z  J2019-03-05 22:48:41 5 s. _/ o& m* p' S( n8 h( M$ m
毋庸置疑，CAR-T细胞治疗最成功的案例是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的一系列临床试验。CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。
$ v) d2 t# O& c0 Q) Q: p6 \. q( h因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19 CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）的治愈率已经达到了90%。
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$ Z# U' b% {2 S0 z! }clinicaltrials.gov显示的”CD19 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）
) v# K# W( F8 V! V4 ^国内外针对CD19的研发进行的如火如荼，如上图所示，在世界范围内针对CD19开展临床试验的数量达271项，国内CD19 CAR-T临床试验的数量为91项，仅次于美国，我国对CD19的研发处于世界领先地位。2 K# m0 o6 h0 h' S$ y/ C$ h4 a
国内CD19 CAR-T研究最新进展
2 g" S9 j  A" N. c$ S) P3 b1月22日，国内一家CAR-T细胞疗法新锐——北京艺妙神州医药科技有限公司（下称艺妙神州）完成了1.4亿元人民币C轮融资（约合2040万美元）。
9 ~6 J; S% y8 a1 o: i: \& j9 |公司的产品管线主要有三款，其中，IM19是一款靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液。/ m1 j1 c9 w  \; O
艺妙神州领先的CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已经取得的积极的临床结果，并公布在2018年第60届美国血液学会(ASH)年会上。据悉，研究包括110名患有复发或难治性B-ALL的患者队列，入组患者包括髓外疾病(EMD)、高白血病负荷、BCR-ABL(+)、TP53突变以及移植后复发或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)患者等几个高危亚组。结果显示，在110例受试者中，102例(93%)获得肿瘤完全缓解，1年无复发生存率为70.5%。2018年8月，艺妙神州的先导项目IM19的临床试验申请已获得中国国家药监局的受理。
1 `) R2 @( J. w: [& @7 Z对CD19治疗后复发的情况-CD22* ?: O5 M7 E4 Z+ E( T
一些肿瘤细胞面对CAR-T细胞治疗的威胁，原本表达CD19的癌细胞，会转而表达CD22蛋白，逃脱攻击。此前，在西雅图儿童医院开展的一项名为PLAT-02的临床试验里，高达93%的复发或难治性ALL患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后，出现了良好的缓解。但最终50%的的患者都复发了。且研究人员发现在一些复发的白血病患者中，不存在CD19蛋白的表达，而是表达CD22蛋白。
, G# z" ?8 y3 d" n而为了降低高达50%的复发率，研究人员一直致力于改进这项试验性疗法。
1 Q# ^- @, ~7 {在2017年底，斯坦福大学医学院Crystal Mackall团队和美国国家癌症研究所(NCI)在权威学术期刊《Nature Medicine》上公开报告了CD22 CAR-T治疗复发B-ALL患者的I期临床试验结果。0 Y9 d+ o3 X$ ]8 y! N
在一项1期临床试验中，15名疾病复发或对靶向CD19的CAR-T疗法没有反应的患者接受了靶向CD22的CAR-T治疗，其中有10人曾接受过靶向CD19的治疗但产生抗性。结果发现，在6名接受最低剂量的患者中有1人达到了完全缓解；在15名接受较高剂量的患者中有11人获得缓解，缓解率达到73%，中位缓解时间为6个月，其中有3人分别在接受治疗后的第6、9和21个月依旧保持完全缓解。此外，患者对这一疗法的耐受性良好。
- @) P: W( @  G) S) X, `8 r, GCD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族的一个成员，同时也是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它与B细胞的发展、分化和功能密切相关。CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一，目前，以CD22为靶点的免疫治疗药物种类有单克隆抗体药物，抗体偶联物（ADC）以及CAR-T疗法。: B! J' N5 |+ g5 J" ~
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clinicaltrials.gov显示的”CD22 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）
" z. {6 |" C" {/ L4 c+ B! a& {在世界范围内针对CD22开展临床试验的数量达74项，国内CD19 CAR-T临床试验的数量为18项，位列第二。
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clinicaltrials.gov显示的”CD22 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）8 o/ G  d! ?- m; R) m% h
2018年2月6日上海优卡迪生物医药科技有限公司的CAR-T产品“spCART-19：程序死亡受体1敲减的靶向CD19嵌合抗原受体工程化T细胞注射液”临床注册申请获得CDE承办受理。$ v, p0 @. r8 J3 i* A( l" r; w
目前，优卡迪靶向CD19及CD22的CAR-T临床试验进入临床1期。
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（图片来源：公司官网）
5 d; R, d2 ]3 {  B' l2 s国内CD19与CD22的研究处于领先，并且与国际的差距越来越小。未来，随着成本的下降和医保的逐渐纳入，愿CAR-T细胞治疗成为普通百姓可以用得起的治疗方式。( 生物谷Bioon.com)
6 Z, N( i' K1 m# x. @3 i" a参考来源：
) a7 _4 f0 z; Shttps://clinicaltrials.gov/
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