关于卵巢癌的最新研究进展

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关于卵巢癌的最新研究进展1 X# C( a8 R8 t4 e- o5 j
来源：本站原创 2019-05-26 01:00
# f6 a9 o/ ~; Q0 N2019年5月25日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是卵巢癌的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
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* z  ]! l6 i% w  O) g$ g0 m1. Clin Cancer Res：研究指出准确廉价的卵巢癌诊断新方法* h; W7 \+ w5 u+ a( C5 P" N. _

0 b% s) P2 d9 Q4 t9 kDOI： 10.1158/1078-0432.CCR-18-3818  u! d8 f" [2 k8 W3 {' R
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阿尔伯塔大学(University of Alberta)联合领导的一项全国性研究发现，肿瘤学家可能很快就能找到一种准确、廉价的方法来鉴别卵巢癌的类型，从而改善患者的治疗方式。5 [; _, c5 U' P. S% n7 i! ^& Q

$ E, S  m, h" A% v4 Y& b"卵巢癌的一个问题是，我们无法完全理解亚型之间的关系，"阿尔伯塔省北部癌症研究所(cancer Research Institute of Northern Alberta)副所长、肿瘤学研究员Lynne Postovit说道。"这是一个重要的问题，因为不同的亚型应该得到不同的对待。"% F1 _: u  W' r7 H& [0 R
她解释说，子宫内膜样卵巢癌患者通常有更好的预后，需要比患有高级别浆液性癌的女性更少的积极治疗，浆液性癌是最常见和最致命的卵巢癌。
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0 ~1 M% W0 d, J( _. e不幸的是，对女性患哪种卵巢癌的诊断在10%的情况下是错误的。
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/ w% D. E5 j5 s3 W* `Postovit说："这听起来没什么大不了的，但是子宫内膜样病变和高浆液性病变的治疗方法有很大的不同。无法完全确定病人患的是哪种癌症，这意味着无论如何，肿瘤学家都必须使用最严厉的治疗。"
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Postovit和她在卡尔加里大学和西部大学的同事们对这种警告性的、通常过于激进的一刀切的治疗方法感到厌倦，他们观察了不同类型癌症中存在的蛋白质。
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" R$ j7 T; h4 H" ~! T9 u研究小组发现了8种蛋白质生物标志物，能够使病理学家以99.2%的准确率鉴别子宫内膜样癌或高级别浆液性癌。
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  S' h7 A( A; r2 A6 S她说："相关性在于，如果你知道自己在研究什么，你就会采取精确的药物治疗方法，更好地针对患者量身定制治疗方案，这样他们的副作用就可能更少。这就是个性化医疗的全部意义所在--开始以不同的方式看待每个病人的癌症。"
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Postovit说，因为这项研究是为了更加实用而量身定做治疗方案，所以研究小组可以立即开始测试这种方法的适用范围。
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4 v" L# N' C% @"事实上，因为这是一个相当便宜的测试，而且涉及到我们已经拥有的技术，所以没有必要建立一个新的范例。它可以在不花那么多钱的情况下完成。"
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4 Y* q+ d: P0 @+ KPostovit说，下一步是在更大的患者群体中验证结果，然后建议实施，这可能在几年内。* q. ]/ D7 \) `/ K5 g1 [6 e0 `

" K9 s- \2 D, c8 m/ w1 Z' {6 [她说："这都是因为慈善机构和主席基金让我们能够提出通常我们不会提出的问题。"
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2. Nat Genet：发现34个与卵巢癌风险增加相关的敏感基因！
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" Z; r# n. Y$ ]- M  s# yDOI: 10.1038/s41588-019-0395-x4 |8 F5 L1 ?' n. `0 E1 d
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  ]2 i5 T3 Y% h; C, {7 j# u- c加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症研究所、Cedars-Sinai癌症研究所和Dana-Farber癌症研究所的一组研究人员最近发现，有34个基因与卵巢癌早期发病风险增加有关。这一发现于近日发表在《Nature Genetics》杂志上，将有助于识别卵巢癌风险最高的女性，并为识别针对这些特定基因的新疗法铺平道路。8 D7 }: G: _& z$ Y+ a3 p$ e( [

4 ~" v4 {7 a4 w' S加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Bogdan Pasaniuc说：“如果你很早就发现了卵巢癌，那么存活率会非常高，接近90%。但这种情况并不经常发生。大多数病例发现于晚期，存活率急剧下降。这就是为什么我们想要了解它背后的基因，这样我们就能更好地预测谁患这种癌症的风险更高。”5 k1 [- t7 }: {

6 D3 `$ J& |3 `% K4 C- k  p目前的研究建立在卵巢癌协会联盟过去十多年来收集的大规模基因数据研究的基础上。这些研究人员比较了约2.5万名卵巢癌患者和4.5万名非卵巢癌患者的基因图谱。研究人员在基因组中发现了30多个与卵巢癌相关的区域。
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, z& K, p9 M* F# ]. {, C5 O6 e, k“这项工作的一个新奇之处在于，我们研究的是通过选择性剪接而起作用的基因变异，而不仅仅是基因的总丰度，这让我们找到了我们原本无法识别的基因，包括一个经过实验验证的基因，这可以帮助我们更好地理解这些风险机制。如果这些风险机制真的通过剪接作用发挥作用，这也为新的药物靶标提供了机会，”Gusev说道。
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为了精确定位这些基因，研究人员分析了患者的数据，试图在DNA图谱中找到能够解释患者病情的基因变异。Gusev说，通过梳理大量数据来确定哪些特定基因驱动卵巢癌的发展，这一想法可能看起来很简单，但有成千上万个可能的基因靶点可能受到多种机制的影响，因此将这些片段组合在一起是一项巨大的计算和统计工作。, D. ~6 n( K7 u0 f7 Z# K% G
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“这项研究还表明，研究卵巢癌产生的特定细胞是多么重要。收集正常的卵巢和输卵管使我们能够在一大群女性中绘制这些特定细胞类型的分子指纹图谱。这使我们能够在正确的组织类型中识别出与癌症风险相关的特征。” Pasaniuc说道。研究人员面临的最大挑战是处理基因组某一区域的基因数量。Pasanuic说：“当你从父母那里继承一段DNA时，你不仅继承了基因组的每一对碱基对，你还继承了一大块基因。这意味着如果你在一个特定的区域遗传了一个基因突变，你就遗传了整个区域，一次可以携带10到20个基因。这使得很难从特定区域找到特定的基因。”) Q4 N- ?+ K- C
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为了帮助识别这些特定区域的基因，研究小组将来自卵巢癌协会联盟的大规模基因数据与描述基因在卵巢和其他组织中的表达的不同数据类型进行了比较。通过把这两条信息放在一起，研究人员能够区分基因组中的哪些基因实际上是风险基因。通过这种计算技术，研究小组确定了34个与卵巢癌风险增加相关的基因。
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Pasaniuc说:“通过对这些基因的鉴定，我们现在已经有了一个能够帮助我们更好地预测卵巢癌风险的基因小列表，而这些女性可能从未意识到她们患卵巢癌的风险更高。虽然我们还没有做到这一点，但我们希望这项研究能带来更好的结果，因为我们能够更早地监测女性，而早期癌症更容易治疗。”
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3. JCO Precis Onco: "循环"肿瘤DNA为治疗卵巢癌提供更多选择
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DOI: 10.1200/PO.18.00343
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恶性浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌中最常见和最具侵袭性的亚型。 HGSOC肿瘤由几个具有大量突变的异质细胞群组成。这种遗传变异性使得难以找到能够杀死所有癌细胞的药物，并且细胞在治疗期间不会对其产生抗药性。+ T6 Z# {5 s0 }' Z

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超过一半的诊断为高级别浆液性卵巢癌的患者在诊断后五年内死亡，即每年全球超过150,000名女性死亡。为了提高HGSOC治疗效果，赫尔辛基大学的一个研究小组与图尔库大学和图尔库大学医院的研究人员一起研究了循环肿瘤DNA在寻找精确医学治疗方法中的应用。* f+ o0 Q! ^7 r4 l2 S5 P; d
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循环肿瘤DNA是指血液中肿瘤来源的无细胞DNA。循环肿瘤DNA检测是一种微创技术，可提供癌症基因组改变的动态“分子快照”。" e. M! \# s8 G
“分析循环肿瘤DNA使我们能够检测晚期癌症中的基因组改变，其中从肿瘤中进行活组织检查很困难甚至不可能。在我们的研究中，我们证明循环肿瘤DNA可用于监测患者对治疗的反应。赫尔辛基大学医学院系统肿瘤学研究项目主任Sampsa Hautaniemi教授说。相关结果发表在JCO Precision Oncology上。: g  f( z; r9 X; o
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在本研究中，研究人员使用生物信息学分析和内部转化肿瘤学知识库分析了来自12位卵巢癌患者的78份循环肿瘤DNA样本，这些样本使用生物信息学分析和内部转化肿瘤学知识库来检测临床上可操作的基因组改变。
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在58％的患者中检测到与临床可用药物相关的DNA改变。已经根据结果成功地定制了对一名患者的治疗。对于其他患者，如果他们的癌症复发，结果可能是有用的。
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7 L. @4 ?4 Z7 e: d* Q结果证明了使用循环肿瘤DNA指导临床决策的概念验证。此外，结果显示纵向循环肿瘤DNA样品可用于在第一次化疗周期后鉴定反应差的患者。' L0 G: \  w& I2 g

# E# j; `; X% l7 c此外，研究人员还提供了第一个全面的，开源的循环肿瘤DNA工作流程，用于检测实体癌症临床可行的改变。; h+ i: h* ]. S0 ?

4 y, @; H' j: F5 l4 m% S“卵巢癌患者的预后仍然很差。然而，随着研究发现卵巢癌肿瘤基因组改变的靶向治疗，未来看起来更加光明。我们目前处于卵巢癌精准医学的前沿。我们的目标是为了找出卵巢癌如何对当前治疗产生抵抗力，并利用这些知识找到更有效的精确治疗方法，“Hautaniemi说。; u; I3 M$ C0 K( @7 N  K
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' Q* ]% t, j3 P+ I3 j7 n4. 避孕药可以降低致命卵巢癌的风险！
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" f' T# _) G0 {/ V- y4 x一项新的研究表明，避孕药对卵巢癌的保护作用最强，而卵巢癌的侵袭性最强。近年来，研究人员注意到使用口服避孕药的女性患卵巢癌的可能性更小，而这项研究进一步研究了这种联系。9 {( n' a- `, i& C
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纽约州布法罗大学(University of Buffalo)罗斯威尔帕克综合癌症中心(Roswell Park Comprehensive Cancer Center)的研究人员对579名患者的数据进行了分析，这些患者在被诊断出患有卵巢癌后12个月内去世，并将之与对照组中近2300名没有患卵巢癌的女性的数据进行了对比。研究发现，在对年龄和女性是否生育等因素进行校正后，任何避孕药的使用都能使卵巢癌确诊后一年内的死亡风险降低46%。1 _: E0 q$ P; ?  K

) k4 v/ D4 c+ O+ O& c" I“口服避孕药的使用历史越长，就可以降低死于恶性卵巢癌的几率而言，我们观察到的保护作用就越强。”该研究第一作者、布法罗大学癌症流行病学研究员Jennifer Mongiovi说道。“我们发现，每使用避孕药五年，罹患高致命性疾病的几率就会降低32%，而此前其他研究人员报道的所有卵巢癌的患病几率下降值为13%。”
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Mongiovi补充说，这种关联“被发现对高度致命的子宫内膜样卵巢癌的保护作用最显著。”但观察到的只是一种关联，而不是因果关系。) J& d. D& R( T5 o. \

; t! Z/ c6 {: P" A6 E研究人员认为，这是旨在研究避孕药的使用与高致命性卵巢癌风险之间的关系的第一个大型、多中心的研究。研究人员在亚特兰大举行的美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)会议上公布了这一结果，而在同行评审的期刊上发表之前，在会议上发表的研究被认为只是一个初步结果。
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9 J6 t- F) z  B, ?( ^* X9 M- C0 t“我们的研究结果提供了强有力的证据，表明这是一个值得进一步研究的领域，以便我们能够更好地理解这种关联背后的机制，并确定可能从这种化学预防策略中获益最大的特定人群。“”该团队领导者、罗斯威尔帕克综合癌症中心肿瘤学教授Kirsten Moysich说道。% h- ]- O: ?( ^+ U' F0 I" ~

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. \2 j' N. v; g1 k5. Mol Cell Proteomics：卵巢癌早期诊断取得突破
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2 A8 j! _' @5 kDOI: 10.1074/mcp.RA119.001362( {5 Q9 N) \0 v# O4 d( {

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卵巢癌病人在确诊之后存活超过5年的人不到一半，美国癌症学会的数据表明这是因为只有1/5的病人能在癌症早期确诊，而此时治疗康复的概率最高。. ?. b1 F3 W( T1 d
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“如果我们可以通过在这个阶段诊断出癌症来改变这个现实，那么将拯救许多女性的生命。”以色列哈伊姆•谢巴国家医学医疗中心的医学研究者Keren Levanon说道。在最近一项发表于《Molecular & Cellular Proteomics》的研究中，Levanon和以色列特拉维夫大学的Tamar Geiger领导的团队报道了一种比以前的方法更佳的全新的卵巢癌诊断方法，他们希望这将帮助找出遗传学上可能患卵巢癌的女性。
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研究人员使用了蛋白组学的方法去寻找病人子宫液中的癌症信号。他们比较了接受过手术的卵巢癌病人和接受过妇科手术的其他非癌症病人的样品的数据。体液中含有多种蛋白，因此这些常见蛋白产生的强烈的信号可能掩盖了癌症相关蛋白的信号。4 l& ~# @# U8 x+ d9 `
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为了克服这些困难，研究人员从子宫液中分离出了微囊泡，由于微囊泡从细胞中分离出来，因此不含有任何血浆蛋白。研究人员利用蛋白组学方法比较了12名健康志愿者和12名癌症患者子宫液囊泡中的数千种蛋白质，随后使用机器学习的算法去寻找样品之间的差别。( {1 }$ i* O1 |; y2 S3 O- `+ U" \
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“我们开发了一套诊断方法可以鉴定健康女性和癌症患者的9种蛋白质，其敏感性和特异性都高于此前的方法。”Levanon说道。研究人员随后在152（37名卵巢癌患者）名参与者中验证了这种方法的准确性，结果发现其敏感性为70%，诊断出了25名癌症患者，特异性为76%，因此可以确定3/4的健康人，而过去的方法敏感性低于60%。% i6 W' b3 [4 g  O

" I( C% m2 [# D3 C+ ^, K作者表示他们的方法对于卵巢癌高风险的女性也许有帮助，他们相信这种从体液中分离出的微囊泡中检测癌症信号对于其他难诊断的癌症也有帮助。: m6 k. p" _0 }9 G  A
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+ Z+ o5 d! m+ |" e6. Cell Rep：靶向作用干细胞样细胞有望抑制卵巢癌复发
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doi: 10.1016/j.celrep.2019.02.032.; W$ a" @, X* [; [3 G! ^2 q. J/ t; T

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6 M4 H' R( a- q$ e5 X  N% U卵巢癌并不是一种最常见的癌症类型，但其却属于致死性最高的一类癌症，其复发率大约为70%，近日一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自匹兹堡大学等多个机构的科学家们通过研究成功利用一种新型药物杀灭干细胞样的卵巢癌细胞，从而就有效遏制了卵巢癌的复发。
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文章中研究者发现，一种名为673A的新型实验性药物或能特异性地杀灭干细胞样细胞，这类细胞常常会在患者化疗后逗留；在卵巢癌小鼠模型中，将673A与化疗手段相结合或能明显改善癌症小鼠的生存率。医学博士Ronald Buckanovich说道，我们可以将干细胞样细胞想象为种子，其会生根发芽长成植物，当我们在治疗癌症时实际上类似于“修剪草坪”，但问题是蒲公英总会回来的。
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化疗会杀灭90%-99%的癌细胞，但干细胞样细胞会躲过化疗从而使得患者癌症复发，通常11个干细胞样的细胞就能够形成肿瘤，相比之下，移植5万个非干细胞样癌细胞而其无法形成肿瘤却是可能的，研究者指出，实验性药物673A能够通过靶向作用ALDH信号通路来杀灭这些干细胞样细胞，这些细胞会依赖于该通路来清除快速繁殖所产生的废弃物。利用673A来治疗卵巢癌仅能杀灭大约3%-5%的癌细胞，但由于这些细胞是干细胞样细胞，治疗的结果只能是给其重重的一拳。+ \( Q/ Q% U, `9 i1 A- [% [

9 t: n# T3 c3 d* @3 }4 J% W4 p0 _研究者表示，将人类卵巢癌细胞注射到小鼠机体后，给予其化疗和673A联合疗法，其中60%的小鼠在6个月治疗后痊愈了，而仅接受化疗的小鼠却仅有10%的发生了痊愈。研究者发现，673A仅能有效抵御对化疗耐受性的肿瘤，当将673A和化疗结合起来治疗癌症小鼠时，几乎三分之二的小鼠在6个月病情发生了缓解，相比之下，仅接受化疗的小鼠会在同一时间段内死亡。
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由于卵巢癌通常会对化疗产生耐受性，而实验性药物673A能够潜在改善卵巢癌患者的死亡率；研究者Buckanovich表示，在673A上市之前还需要进行更多验证性工作，目前该药物在机体中停留时间较短，而且还需要更好的溶解性，而且该药物也没有在人类机体中进行测试；相比此前使用的ALDH抑制剂而言，673A杀灭干细胞样细胞的有效性是前者的10倍，而且其还能有效提高化疗的效果。
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研究者表示，未来有望将673A与化学疗法联合开发出组合性疗法来治疗卵巢癌，但目前他们还需要深入研究确定联合疗法最低的安全剂量，以便能够更好地降低患者机体出现的毒性副作用。
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7. Nat Commun：阐明卵巢癌对新型靶向性疗法产生耐药性的分子机制
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doi:10.1038/s41467-018-06656-64 M( h4 K' O1 ?
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近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究揭开了携带ARID1A基因突变的卵巢癌对EZH2抑制剂产生耐药性的分子机制，研究结果表明，抑制细胞死亡调节子BCL2或能有效避免或预防卵巢癌疗法的耐药性。
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ARID1A基因的突变在透明细胞卵巢癌中非常频繁，而且其也是诱发癌症恶性进展的驱动子，此前研究人员通过研究发现，ARID1A突变的卵巢癌对EZH2的抑制非常敏感，EZH2是一种特殊酶类，其能促进DNA压缩，也就是说，EZH2抑制剂的使用或许能作为治疗卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma）的潜在靶向疗法。) Y6 \# ~" L! U  Y
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研究者Rugang Zhang博士说道，对靶向癌症疗法的获得性耐药性为研究者带来了巨大的挑战，而且也限制了很多疗法的可用性，因此如今研究人员就需要阐明癌症耐药性发生背后的分子机制，以便能够设计出新型疗法来避免癌症发生。这项研究中，研究人员在ARID1A突变癌症的背景下首次阐明了癌症对EZH2抑制剂产生耐药性的机制。* i: U/ X8 ]; Y: V8 V- I8 G

0 h" g% Z. H0 \* p7 g% [+ ~( B研究者发现，卵巢癌细胞SWI/SNF蛋白复合体（ARID1A是其中的组分）中特殊的分子开关或许会对EZH2药理学抑制产生耐药性，因为SWI/SNF复合体能够改变染色质并且调节基因的转录，这种开关会诱发一系列基因表达发生改变，同时还会激活一些促进肿瘤细胞生存的特殊因子。与这种开关相关的两种蛋白：SMARCA2和SMARCA4，在复合体中会发挥相似的功能，但并不会同时发挥作用，其就好像轮班的工人一样，在特定时间段内发挥作用。- _2 z' @8 }& Y

/ a$ A% d' G7 K; S研究者发现，SMARCA4在卵巢癌细胞中被激活时，SMARCA2就会承担起在EZH2抑制剂耐药细胞中的工作，因此，正常情况下被SMARCA4抑制的多个基因就会高水平表达，并且通过抑制程序性细胞死亡来驱动细胞生存，而这些基因中最相关的就是BCL2。  |; v# i$ f# B6 l  W

  P; Q* j" l0 q9 @研究者指出，BCL2的小分子抑制剂能够在体外杀灭对EZH2耐药性的卵巢癌细胞，从而肿瘤萎缩，明显改善肿瘤小鼠的生存期。最后研究者Zhang说道，这项研究中我们发现了一种逆转卵巢透明细胞癌对EZH2抑制剂产生耐药性的潜在治疗性策略；未来我们或许会将BCL2抑制剂和EZH2抑制剂相结合来抑制耐药性的发生。
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8. JAMA Oncol：服用低剂量阿司匹林或可降低卵巢癌风险
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2 v$ g, A, W! m" \6 fdoi:10.1001/jamaoncol.2018.4149.7 t. C; z* D* F5 U, v  N8 }
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在美国女性中，卵巢癌是癌症相关死亡的第五大常见原因。越来越多的证据表明，炎症在卵巢癌的产生中发挥着作用，而且人们已注意到，排卵时发生的局部炎症可能是一种驱动因素。有分析称阿司匹林通过降低炎症来降低卵巢癌风险。虽然之前的一些研究已试图确定阿司匹林和其他常见的抗炎药物是否会影响卵巢癌风险，但是它们的研究结果并不一致。2 j5 T$ ?4 B/ m  t

, p0 G; Y5 v& S- k9 \在一项新的研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院、布莱根妇女医院和莫非特癌症研究中心的研究人员分析了作为护理健康研究（Nurses' Health Study, NHS）和护理健康研究II（Nurses' Health Study II）的一部分的205498名女性的数据。在这些女性当中，1054人患上卵巢癌。他们研究了这些女性服用标准剂量阿司匹林、低剂量阿司匹林、除阿司匹林之外的非类固醇性抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID）、对乙酰氨基酚的情况，以及关于服用的片剂数量、服用频率、服用时间和持续用药时间的信息。相关研究结果于2018年10月4日在线发表在JAMA Oncology期刊上，论文标题为“Association of Analgesic Use With Risk of Ovarian Cancer in the Nurses’ Health Studies”。! c0 u% w6 {* L6 W
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这些结果显示，最近服用的低剂量阿司匹林与较低的卵巢癌风险相关，而使用标准剂量的阿司匹林（325毫克）则不存在这种相关性。然而，这些研究人员没有观察到服用低剂量阿司匹林的持续时间越长，卵巢癌风险就变得越来越低。这种分析还提示着，在多年内每周服用至少10片除阿司匹林之外的非类固醇性抗炎药，如布洛芬和萘普生，可能与卵巢癌风险增加相关。
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这些研究人员表示，这些研究结果表明，2016年美国预防服务工作小组（U.S. Preventive Services Task Force）提出的让心血管疾病风险较高的老年人服用低剂量阿司匹林的建议不太可能增加患上卵巢癌的风险。
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这些研究人员认为，还需开展更多的研究来确定哪些女性从通过服用低剂量阿司匹林来降低患卵巢癌风险中获益最多。（生物谷Bioon.com）0 ^+ t4 ~4 H7 [* w
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