临床肿瘤学领域备受关注的几个问题

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临床肿瘤学领域备受关注的几个问题. k1 J- Z1 ]$ _. {
来源：药明康德 2019-06-02 09:12
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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界上规模最大，最具权威性的临床肿瘤大会之一。它不但是临床肿瘤学家汇集讨论最新研究进展的中心，也揭示癌症治疗理念进化的方向。) B3 w' l, A* {& p
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双特异性抗体疗法治疗癌症的未来？
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% e0 d% D/ v0 B% ?: z! J1 b双特异性抗体或多特异性抗体由于能够同时与两个或多个抗原相结合，从而能够探索单特异性抗体无法触及的治疗机会。在免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法以外，这一领域正在成为肿瘤治疗的一个热点研究领域。本次ASCO年会上有接近70篇摘要表述与双特异性抗体相关的研究。  t. S; [9 P0 n% A+ I
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双特异性抗体的优势是通过同时靶向两个不同的抗原，可以同时对两种和治疗癌症相关的信号通路进行调节。而这一理念的一大应用是通过靶向两个免疫相关信号通路，提高免疫检查点抑制剂的疗效。其中一个著名的例子就是葛兰素史克（GSK）与德国默克（Merck KGaA）开发的双特异性融合蛋白M7824。这款蛋白能够同时抑制TGF-β信号通路和PD-L1信号通路。在本次ASCO年会上，研究人员将展示M7824在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时的疗效，并且将与pembrolizumab的疗效进行比较（摘要# TPS9114）。
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中国公司在开发双特异性抗体方面也取得了显着进展。在ASCO年会上康宁杰瑞（Alphamab）将汇报其同时靶向PD-1/CTLA-4两个免疫检查点蛋白的双特异性抗体KN046的1其临床试验结果。初步试验结果表明，KN046具有良好的安全性和耐受性。而且在10名接受治疗的患者中，有一名NSCLC患者达到完全缓解，另有一名三阴性乳腺癌患者和一名难治性肾细胞癌患者疾病稳定（摘要# 2554）。
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除此以外，MacroGenics公司将在大会上展示该公司的PD-1/CTLA-4双特异性抗体MGD019（摘要# TPS2661）在治疗实体瘤患者的1期临床试验结果；礼来公司（Eli Lilly）公司靶向TIM-3/PD-L1的双特异性抗体LY3415244治疗实体瘤患者的1期临床试验结果也将在大会上公布（摘要# TPS2654）。这一类型的双特异性抗体还包括F-Star公司的LAG-3/PD-L1双特异性抗体FS118（摘要# TPS2652）。; q& D+ o0 F5 d8 b* m+ X

0 f/ \3 ^( l7 I' R- K! Y双特异性抗体的另一个重要应用是作为T细胞结合器，将T细胞募集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。这类双特异性抗体的一段靶向肿瘤细胞表面的抗原，另一端则与T淋巴细胞表面的淋巴细胞受体相结合（通常为CD3）。, Z* [5 M4 R- M* @
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这类疗法的主要代表是安进（Amgen）公司开发的BiTE疗法。该公司将在ASCO大会上公布多款BiTE疗法的临床试验结果，其中包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的BiTE——AMG420，在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的1期临床试验结果。根据会议摘要：AMG420达到了70%的缓解率（摘要# 8007）。( ~2 q/ t& s3 _* |5 x2 g
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该公司还将介绍靶向EGFRvIII的BiTE——AMG596，和靶向DLL3的BiTE——AMG757，在治疗胶质母细胞瘤（摘要# TPS2071）和小细胞肺癌（摘要#TPS8577）的1期临床试验结果。
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T细胞连接器的制造工艺相对简单，而且不需要针对每个患者进行个体化的产品生产，因此在癌症免疫疗法领域得到广泛关注。然而，这类疗法仍然需要解决半衰期较短，以及疗法产生的毒副作用等问题。安进公司的AMG757就是一款延长半衰期的BiTE疗法。在ASCO大会上，这类疗法如何克服面对的挑战将是人们关注的话题。
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靶向KRAS的疗法曙光初现？
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1 O6 _8 t4 p" C2 |' m5 U2 M安进公司另一项引人瞩目的研发项目是靶向KRAS G12C的小分子抑制剂AMG510。历史上，KRAS是著名的“不可成药“靶点，然而近年来，多家公司已经开发出靶向特定KRAS突变体的小分子抑制剂。安进公司的AMG510是第一款公布临床试验结果的KRAS G12C小分子抑制剂。根据会议摘要，AMG510具有良好的安全性和耐受性，并且在NSCLC患者中显示出可喜的疗效（摘要# 3003）。由于KRAS突变出现在包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤中，这款疗法如果获得成功，将具有成为重磅疗法的潜力。8 k0 d6 q' X2 k( z- U9 x6 t
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除了安进公司的KRAS G12C抑制剂以外，Mirati Therapeutics公司也将在ASCO大会上介绍其KRAS G12C抑制剂MRTX849在治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验（摘要# TPS3161）。临床前研究表明这款口服抑制剂能够抑制KRAS G12C信号通路并且在小鼠模型中导致肿瘤缩小。近日，Wellspring Biosciences公司宣布美国FDA批准了该公司为KRAS G12C抑制剂ARS-3248递交的IND申请，将开展1期临床试验。# [  A( }9 E$ E8 W

* P& `1 p# [% W如何理性构建免疫检查点抑制剂组合疗法？
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以抗PD-1/PD-L和抗CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来了革命性的变化。然而，仍然有很多患者对免疫检查点抑制剂没有反应。如何提高免疫检查点抑制剂的响应率是这一领域研发的重心。( y# V: }5 z8 z4 w6 g

. J% @% @4 O" @以免疫检查点抑制剂为基石的组合疗法是这一领域研发的重要方向，根据去年年底癌症研究所（CRI）发表的一份报告，PD-1/PD-L1疗法在2250项临床试验中进行评估，其中组合疗法高达1176项。然而，这一报告同时显示，PD-1/PD-L1临床试验的患者招募出现了显着下降，完成患者招募变得更为困难。% P# g4 G4 b) g$ _. q/ @
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CRI的首席执行官Jill O’Donnell-Tormey博士在最近的一个访谈中指出，我们需要回到癌症生物学研究上来，理性选择能够与免疫检查点抑制剂产生协同作用的疗法进行临床试验。而在本次ASCO年会上，也有多项早期临床研究针对不同可能与传统免疫检查点抑制剂产生协同作用的靶点。7 R! M+ V" r# `1 ~
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干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes， STING）
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先天免疫系统对入侵病原体产生免疫反应的一个重要机制是通过识别细胞质中出现的双链DNA（dsDNA）。而STING蛋白是先天免疫系统识别dsDNA并且激发免疫反应的信号通路中的重要一环。这一信号通路不但能够识别外源dsDNA，也能够识别肿瘤细胞或者死亡的自身细胞产生的dsDNA。这通常会在人体内导致炎症反应的发生。
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( g6 ^0 y, v% H, tSTING激动剂可能通过激发效应T细胞的激活和增生，增强T细胞杀伤肿瘤的能力。目前，Aduro公司的MIW815（ADU-S100），GSK公司的GSK374517，和默沙东（MSD）公司的MK-1454是这一领域研发速度较快的在研药物。& G% {  V& W0 s# T: A8 p8 y3 ]
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在ASCO年会上，Aduro公司将公布MIW815与诺华公司的抗PD-1抗体spartalizumab（PDR001）联用，治疗实体瘤或淋巴瘤患者的1b期临床结果（摘要# 2507）。
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淋巴细胞激活基因3（LAG-3）
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LAG-3是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。它能够控制T细胞反应、激活和增殖。在癌症和慢性感染情况下，T细胞可能出现衰竭（exhaustion），这时T细胞不再对抗原产生反应，并且它们表面LAG-3的表达水平升高。临床前研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，从而可能进一步杀伤肿瘤。- o! R6 G8 L( ?: e: u; q# S7 h! d
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目前，这一领域研发速度较快的在研疗法包括GSK公司的TSR-033，Regeneron公司的REGN3767，百时美施贵宝（BMS）公司的BMS-986016，和上面提到的F-Star公司的双特异性抗体FS118。* O4 m. W3 E0 Y
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Regeneron将在ASCO大会上公布REGN3767与PD-1抑制剂cemiplimab联用，治疗晚期癌症患者的1期临床试验结果（摘要# 2508）。初步试验结果表明REGN3767与cemiplimab构成的组合疗法在难治性患者中显示出早期疗效信号。BMS也将公布BMS-986016与抗PD-1疗法联用，治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GMB）的1期临床结果（摘要# 2017）。
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* T, I! K9 v$ N/ r1 ~, e5 @8 S转化生长因子-β（TGF-β）& j) P0 A- L# h: f5 C; j

$ H- N! F1 b6 x6 C' S  D: b晚期肿瘤周围的肿瘤微环境中TGF-β通常较高，它能够抑制效应T细胞的炎症性和细胞毒性分化，从而降低T细胞的效应功能。而且，TGF-β是诱导CD4+调节性T细胞的重要因子。因此，TGF-β信号通路成为抗癌疗法的重要靶标。! W6 |) V4 ~/ U' l
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目前靶向这一靶点的在研疗法包括德国默克和GSK联合开发的双特异性融合蛋白M7824，礼来公司开发的TGF-β受体抑制剂galunisertib，以及Forbius公司开发的AVID200。. o0 G  [  m+ y8 ~. M0 H
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除了上面提到的M7824在ASCO大会上的报告以外，礼来公司也将汇报galunisertib与抗PD-L1抗体durvalumab联用，治疗转移性胰腺癌患者的1b期临床试验结果（摘要# 4124）。- t6 @" P1 j$ L! M# w+ z# r; c  d! N

8 k% m! S" Z# ^可能与传统免疫检查点产生协同作用的靶点还包括TIM-3和OX40。如上所述，双特异性抗体正在成为靶向这些靶点的重要工具。礼来的TIM-3/PD-L1抗体LY3415244和Alligator bioscience公司开发的CTLA-4/OX40双特异性抗体ATOR-1015（摘要# TPS2653）的早期临床研究结果将在本届ASCO年会上公布。(生物谷Bioon.com）% u2 y$ b: r& i

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