最新临床试验表明一种有前景的HIV疫苗表现出交叉保护性的迹象

yinfuhua

Science子刊：最新临床试验表明一种有前景的HIV疫苗表现出交叉保护性的迹象
0 K( a. A. d: Y来源：本站原创 2019-09-20 20:086 F% F7 J6 }) {& N4 J
2019年9月20日讯/生物谷BIOON/---很明显，人们需要预防HIV-1感染的疫苗，特别是在非洲南部HIV-1感染最为严重的地区，在这个地区，HIV-1 C亚型感染占主导地位。尽管推出HIV治疗和预防方案有助遏制这一流行病，但是据估计，仅在2017年，非洲东部和南部就有80万新感染病例和1960万HIV感染者。在HIV感染最为严重的南非，这种流行病普遍存在，异性性交是主要的传播方式。$ V" V: ^% g* B' ^! M/ }

0 V2 ]& i4 Z9 Y6 z* l在泰国开展的RV144疫苗临床试验是迄今为止唯一显示抗HIV感染效果的HIV疫苗（NEJM, 2009, doi:10.1056/NEJMoa0908492）。虽然据估计疫苗效力（estimated vaccine efficacy）在第12个月高达60％，但是到第42个月时，它减少到31.2％（Lancet Infectious Diseases, 2012, doi:10.1016/S1473-3099(12)70088-9）。RV144在HIV-1 B亚型毒株CRF01_AE占主导地位的泰国开展，旨在评估异种初免-加强联合疫苗接种方案。进行四次疫苗注射：在第0月时，注射ALVAC-HIV（vCP1521）；在第1月时，注射表达包膜蛋白（Env, HIV-1 E亚型）的金丝雀痘病毒载体；在第3月时，注射组特异性抗原（Gag, HIV-1 B亚型）；在第6月时，注射蛋白酶（Pro, HIV-1 B亚型）。此外，还进行两次加强疫苗注射：在第3月时，注射以明矾作为佐剂的AIDSVAX B/E；在第6月时，注射双价HIV糖蛋白120（gp120）。1 g) U* \) \* r$ a3 v' s7 k
6 }9 C7 Y, z4 n1 b
这种疫苗接种方案诱导HIV特异性的体液免疫反应和细胞免疫反应，其中的一些免疫反应经发现与下降的HIV感染风险相关，包括以下免疫反应相关因素：血浆IgG抗体与gp120的V1V2区域的结合；IgA抗体与Env的结合；在具有低IgA的疫苗接种者中，IgG抗体对Env的亲和力；在具有低IgA的疫苗接种者中的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；Env特异性CD4+ T细胞的数量和多功能性。
9 c! j5 q2 b4 ]' c
9 g% ?% g. M0 K0 {尽管有证据表明疫苗有效，但是在RV144临床试验中检测不到识别来自泰国的称为tier 2的HIV-1毒株的中和抗体，这表明这种适度的疫苗效力主要归因于非中和抗体效应功能。此外，针对RV144的病毒序列分析和宿主遗传研究揭示了疫苗引发的反应、传染性病毒和宿主因子之间的相互作用。
: R( |2 @/ Q/ R1 X7 L7 b! _& i: _
基因组筛选分析比较了受感染疫苗组和受感染安慰剂组之间的关键性HIV-1序列，重点分析了Env的V1V2区域（也称为V1V2环），结果鉴定出V2环中两个氨基酸位点（位点169和181）与疫苗效力相关。后续的筛选分析还鉴定出HIV-1 Env的V3环遭受的潜在免疫压力。宿主遗传分析确定了人类白细胞抗原（HLA）和FcγR多态性与感染风险和/或疫苗效力相关性免疫反应有关，这表明宿主因子可能影响疫苗的免疫原性和效力。
/ I* @; z3 b8 c  w
! m/ G! @, u% W7 b所有的这些之前的研究都探究了RV144临床试验中与疫苗效力相关的潜在因素，而且都涉及对接受疫苗接种的HIV感染者和未感染者（即病例对照研究）进行回顾性评估，或通过比较疫苗接种组和安慰剂组之间的HIV感染情况进行遗传筛选分析。
# k* ?/ R6 u: T2 `+ ~  v( k' m
  _8 ?/ o" N: w  K图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax1880。8 F1 K, l2 w2 Q* T: q5 Z
5 [9 Q9 x3 ]+ J5 c+ }
在一项新的研究中，为了前瞻性地评估这些相同的与感染风险相关的免疫反应是否在南非人体内激活出来，来自南非和美国的研究人员利用含有HIV-1 C亚型和E亚型序列的RV144疫苗接种方案在南非开展HVTN 097临床试验。特别地，他们将在南非参与者中观察到的免疫反应的幅度和频率与之前在泰国RV144参与者中观察到的情形进行了比较，这是因为这涉及感染风险的相关因素和与这些相关因素相关的潜在HIV-1亚型交叉免疫反应。相关研究结果发表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Immune correlates of the Thai RV144 HIV vaccine regimen in South Africa”。
- J1 n/ j% d; ~
5 k4 `' J# N' q0 _- C/ q) ~, qHVTN 097临床试验在南非评估了这种疫苗方案。他们比较了HVTN 097和RV144疫苗接种者样本在峰值和持久性免疫原性时间点的细胞免疫反应和体液免疫反应，并评估了疫苗匹配的和HIV-1亚型交叉的免疫反应。在峰值免疫原性（peak immunogenicity）时，相比于RV144疫苗接种者，HVTN 097疫苗接种者表现出显著更高的细胞免疫反应和体液免疫反应。
; u# }% l& c, x& Y6 j% v  [1 Z4 p, o
无论年龄和性别如何，在HVTN 097中，CD4+ T细胞反应更频繁出现，而且CD4+ T细胞Env特异性功能评分更高。在HVTN 097中，Env特异性CD40L+ CD4+ T细胞更常见，具有这种表达模式的个体对HIV-1 Env表现出更高的中值抗体反应。
9 g! H% P- r  ^9 W& m
! h5 v5 B6 Z! h. N在HVTN 097中，针对gp120疫苗和V1V2疫苗匹配抗原的IgG和IgG3结合抗体率和反应幅度比RV144 ADCC更高或相当，并且抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）功能性抗体反应在HVTN 097中诱导出。Env特异性IgG和CD4+ Env免疫反应在HVTN 097和RV144临床试验中均随时间的推移显著下降。
7 i* w1 [9 ]' {7 u" D/ n/ V5 R( k- }; I% x2 H- ]! {0 r$ Z
总体而言，在南非，与免疫保护相关的HIV-1亚型交叉免疫反应比预期的要好，这表明这种疫苗方案具有更广泛的适用性。4 i% o3 ]3 E+ Q5 f" ]$ q, V& J
9 ~, y- U+ I+ x
这些研究结果提供了关于这种疫苗方案可能推广到世界其他地区的重要见解，以及鉴定这种疫苗方案引发的非中和功能性抗体。& _5 H- _! a2 G" k3 W) m* H$ T

! A1 i& ^2 l+ v8 u+ i- V) m0 ~这项研究是一种改进的疫苗方案的前兆，涉及亚型C ALVAC-HIV-1和二价亚型C gp120/MF59 HIV-1疫苗方案HVTN 100，目前HVTN 100已在南非进行以告知疫苗效力测试取得的进展。（生物谷 Bioon.com）: ~* z- h4 o8 h4 T& _

! W! g2 ]8 p/ B7 p3 x参考资料：2 R( h8 v9 x6 c+ \

  k7 V: l& W  Q8 A2 h$ qGlenda E. Gray et al. Immune correlates of the Thai RV144 HIV vaccine regimen in South Africa. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax1880.  s" P6 p  p2 s# M1 m. T

) v/ ~3 s5 m9 u/ `7 g