鉴别出促进癌症发生抑制机体抗肿瘤免疫力的特殊蛋白

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Nat Cell Biol：鉴别出促进癌症发生抑制机体抗肿瘤免疫力的特殊蛋白& V7 e2 d: Q; S- r2 h0 Z
来源：生物谷 2019-12-06 08:54
3 S( s, O3 v/ L! d) P2019年12月6日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的科学家们通过研究发现，一种参与对微生物免疫反应的特殊蛋白或能促进癌症发生并抑制机体对疾病的免疫反应。对肺癌小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当被生长因子激活（而不是先天性免疫机制激活），TANK结合激酶1（TBK1）及其衔接蛋白TBK结合蛋白1（TBKBP1）就会促进肿瘤发生。
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9 F/ Q8 Z  u, t  Z图片来源：NIH
, t  h" @. u- t6 r& c, ~研究者Shao-Cong Sun说道，这项研究中我们首次发现证据表明，在癌细胞中TBK1能够介导免疫抑制过程，这就表明，靶向作用TBK1不仅能抑制肿瘤生长，还能促进机体的抗肿瘤免疫力。最近有研究表明，敲除肺癌小鼠模型（KRAS所驱动）机体中的TBK1就能明显降低肿瘤的数量和尺寸，而敲除人类肺癌细胞系中的TBK1则能促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。3 S9 |8 a4 V) o4 t& u* Y' `
在一系列实验中，研究者发现，TBK1和TBKBP1能够形成一种生长因子信号轴，其能激活mTORC1促进肿瘤发生，这种通路包括由TBKBP1将 TBK1招募到蛋白激酶C-theta (PKCθ)，其通过一种名为CARD10的支架蛋白来完成，能够促进PKCθ激活TBK1。为了检测蛋白质的治疗潜能，研究人员利用药物氨来呫诺(Amlexanox)来治疗KRAS驱动的肺癌小鼠，氨来呫诺是一种被FDA批准用来治疗特定口腔溃疡的药物，最近这种药物被认为能作为一种TBK1抑制剂，给小鼠注射该药物后能使其机体肺部肿瘤的数量和尺寸明显降低。" e& L9 a# l& T) S" C( _
KRAS驱动的癌症往往对免疫反应耐受，但研究者发现，氨来呫诺能够致敏肿瘤以阻断免疫T细胞上的CTLA-4检查点；敲除KRAS驱动的小鼠模型机体中的TBK1就能增加小鼠肺部中CD4辅助T细胞效应器和CD8细胞杀伤性T细胞的频率，在其它小鼠模型中进行的相似实验也能够降低小鼠机体中免疫抑制的骨髓衍生抑制细胞的水平。研究人员还发现，TBK1能促进糖酵解反应，并增加PD-L1的存在，PD-L1是肿瘤细胞的一种特殊蛋白，其能通过连接细胞表面名为PD-1的蛋白来关闭对T细胞的攻击。
0 H/ ?: @( W: J" b+ @6 J; \利用氨来呫诺和抗CTLA-4免疫疗法进行治疗就能刺激小鼠模型机体的免疫反应并降低肿瘤的尺寸；研究者Sun说道，我们还将继续对小鼠模型进行研究分析不同类型免疫细胞中TBK1的信号功能，同时还将利用临床前癌症模型评估TBK1的治疗潜能。目前药物氨来呫诺在临床试验中被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖，其并没有进行癌症相关的临床试验，后期研究人员将基于临床前的研究结果开展相应的临床试验，包括确定是否药物氨来呫诺能帮助抵御多种癌症类型。（生物谷Bioon.com）# w& B/ R: ^' v
原始出处：. n8 f2 V! c2 Y5 x4 m7 i% A' X
Zhu, L., Li, Y., Xie, X. et al. TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nat Cell Biol 21, 1604–1614 (2019) doi:10.1038/s41556-019-0429-8& f; y3 F6 |7 G8 p+ s+ h" j+ B) z