CAR-T疗法领域的进步成为关注的亮点

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CAR-T疗法领域的进步成为关注的亮点: o) z4 d& ~3 K/ s
2019-12-09 12:21:44
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上周末，第61届美国血液学会（ASH）年会在美国的奥兰多开幕。这是世界上规模最大的关于血液学疾病/癌症的科学盛会。在ASH年会上，多家生物医药和技术公司公布了它们的在研疗法的最新数据。而在大会召开的头两天里，CAR-T疗法领域的进步是吸引大家关注的亮点之一。在今天的这篇报道中，药明康德内容团队将与读者分享这两天CAR-T领域的诸多重磅临床结果。
& o7 i& C- U; ]9 ?7 M0 `杨森/南京传奇CAR-T疗法达到100%总缓解率！
5 K8 r$ y- i& F) ]杨森（Janssen）公司和南京传奇公司合作开发的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，它具有两个靶向BCMA的抗体蛋白域，是一款结构独特的CAR-T疗法。在大会开幕之前，杨森公司公布这款CAR-T疗法获得FDA的突破性疗法认定。在ASH年会上，杨森公布了这款创新CAR-T疗法在名为CARTITIDE-1的1b/2期临床试验中的中期结果。JNJ-4528在治疗中国复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的LEGEND-2临床试验中已经表现出卓越的疗效。这项试验旨在检验它在治疗美国患者时的疗效。
6 B6 H+ [( z: m1 U' O$ a试验结果表明，JNJ-4528在治疗29名R/R MM患者时表现出优异的疗效，在中位随访时间为6个月时，达到100%的总缓解率。这些患者平均接受过5种前期疗法，68%的患者对蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节药物（IMiD），和抗CD38抗体三重耐药，72%的患者接受过5种治疗，31%的患者对5种疗法耐药。( z( d9 F& L) a2 n6 V5 x: c: B7 }7 c
这些患者达到69%的完全缓解（CR）率，86%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）以上。在中位随访时间为6个月时，29名患者中有27名患者没有出现疾病进展。
8 `3 j2 o6 G8 P5 s6 S. G1 A& Y南京传奇在美国时间本周一将报道LCAR-B38M在LEGEND-2研究中的长期随访数据。会议摘要表明，在中位随访时间为19个月时，患者达到88%的ORR，74%的CR，中位无进展生存期（PFS）为20个月。4 E) D3 Z2 _# ?/ b
“接受JNJ-4528治疗的患者的总缓解率令我们非常鼓舞，在LEGEND-2中国患者中体现出的疗效在美国患者中也得到验证，”杨森研发肿瘤学临床开发副总裁Sen Zhuang博士说：“我们将致力于推动这一创新BCMA靶向CAR-T疗法的临床开发，将这款免疫疗法带给需要快速控制病情的有效疗法的患者。”8 B9 ^% a4 k4 \, m( d9 c) b7 q
在ASH年会上，杨森还将公布对JNJ-4528注入患者之后，CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖情况的研究。会议摘要显示，进入患者体内后，JNJ-4528中的CD8阳性T细胞的扩增更为迅速，而且大多数CD8阳性T细胞表现出中央记忆（central memory）表型。这可能是JNJ-4528能够以较低的治疗剂量（0.75X10e6细胞），表现出高度抗癌活性的潜在原因之一。
0 B7 e( ]  c3 A0 W5 t) o0 f百时美施贵宝两款CAR-T疗法接近递交监管申请  T2 R$ A8 M" v- v* ^8 A6 {
百时美施贵宝（BMS）在完成对新基（Celgene）的收购之后，也囊获了新基研发管线中的多款CAR-T疗法。在ASH大会上，BMS公布了靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的最新结果。Liso-cel达到关键性临床试验的所有主要和次要终点，同时表现出持久的疗效。( u3 V, [1 {- d/ x$ W
Liso-cel的独特之处在于，在细胞疗法生产的过程中CD8阳性和CD4阳性CAR-T细胞的数目得到了调整，让liso-cel在输入患者体内时，CD8阳性和CD4阳性细胞的比例是固定的50：50。这一步骤旨在更好地控制细胞疗法的毒副作用。
/ D2 l* C* p  P: s4 R& A  p在能够被评估疗效的256名患者中，总缓解率达到73%，其中53%的患者达到完全缓解。在中位随访时间达到12个月时，中位PFS为6.8个月。在获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未到达。
1 X6 l( T- Y0 _  g在安全性方面，因为CAR-T疗法产生的严重（3级以上）细胞因子释放综合征（CRS）只在2%的患者中出现，只有10%的患者出现3级以上严重神经毒性。) D' D" j  h, D* P
“这些关键性长期结果证明，在包含超过250名患者的广泛患者群体中，liso-cel表现出良好的疗效和安全性特征，”BMS细胞疗法开发高级副总裁Stanley Frankel博士说：“我们期待将这些数据递交给监管部门，为大B细胞淋巴瘤患者提供新的治疗选择。”3 B9 O3 A( E' r0 n# Y) ?
BMS预计，向美国FDA递交的生物制品许可申请（BLA）将在今年年底之前完成。
. n. T3 {* F" z( Q在ASH年会召开前夜，BMS和bluebird bio公布了双方联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治疗R/R MM患者时的关键性2期临床结果。
, @5 p1 z+ n0 V8 _% ~参加名为KarMMa的关键性单臂、开放标签2期临床试验的R/R MM患者都已经至少接受过IMiD、PI、和抗CD38抗体的治疗，并且对最近的疗法产生耐药性。其中94%的患者对抗CD38抗体疗法产生耐药性，84%的患者具有三重耐药性。" D4 ?& k! z2 l) d' V
试验结果表明，在总计128名能够评估疗效的患者中，ORR达到73.4%，CR达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，这些患者的PFS达到8.6个月。
& x* [# s+ _4 m& x* l# ~BMS血液学/肿瘤学和细胞疗法早期临床开发高级副总裁Kristen Hedge博士说：“KarMMa研究支持ide-cel成为治疗接受过多次前期治疗MM患者群体的治疗选择。我们正在积极准备向监管机构递交这些数据，力争让ide-cel成为‘first-in-class’靶向BCMA的CAR-T疗法。”8 S4 N$ K5 B3 t, \5 p3 o
中国CAR-T疗法崭露头角
; j8 J+ A8 F8 |0 y+ C在CAR-T细胞疗法的研发领域，中国医药公司是一直生力军。最近在Nature Reviews Drug Discovery发表的盘点表明，中国的在研癌症免疫疗法中，细胞疗法数目高达376种，占癌症免疫疗法的61%。在ASH年会上，不只一家中国的医药公司公布了它们的创新CAR-T疗法的临床试验结果。/ F2 p5 Q9 R6 H) h: e( w
在ASH大会第一天的新闻发布会上，着重介绍的一项临床试验是由中国武汉的华中科技大学和Cellyan Therapeutics公司联合进行1期临床试验。这项试验检验了一款同时靶向BCMA和CD38两种抗原的双靶点CAR-T疗法。它将靶向CD38和BCMA的单链抗体可变区片段与4-1BB和CD3ζ蛋白域融合在一起。通过同时靶向这两种抗原，研发人员希望能够在提高疗效的同时不增加毒副作用，从而获得更深度和持久的缓解。: D2 P1 k; O) i) O" R+ H9 s
在1期临床试验中，22名R/R MM患者入组，其中9名患者携带髓外肿瘤（extramedullary tumors）。他们被分为5组，分别接受递增剂量的双靶点CAR-T疗法。在中位随访时间为36周时，18名患者（90.9%）达到最小残留病灶（MRD）阴性的缓解状态。其中12名（54.5%）患者达到严格完全缓解，7名（31.8%）患者达到好或非常好部分缓解。在9名携带髓外肿瘤的患者中，8名患者的髓外肿瘤消失。在接受治疗7个月之后17名仍然处于缓解期的患者中，中位缓解持续时间为28.8周。) t# l5 U2 G2 a5 ~7 p
研究人员将继续观察这些患者2年，并且计划在中国和美国开展2期临床试验，在更多患者中检验这一疗法的疗效。
! u: [$ m& l  n; K. S9 K) u另外，西比曼生物科技集团（Cellular Biomedicine Group，CBMG）也在ASH会议上公布了该公司开发的靶向BCMA的CAR-T疗法的初步试验结果。名为C-CAR008的CAR-T疗法将靶向BMCA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合，在体外和体内试验中已经证明能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。
& r+ t3 ~. O# F* `' q/ L& Y+ D在治疗R/R MM的1期剂量递增临床试验中，截至报告公布时，在5名疗效可以被评估的患者中，所有患者在接受治疗两周后症状就开始改善，在接受治疗4周后，1名患者达到完全缓解，3名患者达到非常好部分缓解，一名患者达到部分缓解。目前试验未发现限制剂量的毒副作用。1 F* T0 i1 v  f5 `7 u2 P- V- F: n7 g0 g
CBMG首席科学官姚意弘博士表示：“低剂量C-CAR088表现出的临床疗效信号令人鼓舞，这一非常早期的临床疗效仍然需要被正在进行的临床试验验证。”(生物谷Bioon.com）5 n: n: m/ w7 X! x2 z: l9 F5 A
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