Nature：揭示核小体抑制cGAS的结构机制

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Nature：揭示核小体抑制cGAS的结构机制
  C- X0 r4 r+ w$ H& W% ]来源：本站原创 2020-09-16 14:41' z& J4 t$ L& [0 e: t+ T" L  y

, j8 Y1 P* E4 Q2 O2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在所有哺乳动物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并刺激炎症信号转导、自噬和凋亡。cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。在正常条件下，DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段确实最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这通常表明存在着一些不祥之兆，比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。
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' c9 s& M5 z* }8 A$ F! a6 qcGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下，它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面，它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作2'3'环状GMP-AMP（cGAMP）的第二种信使，从而引发一种分子链反应，结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时，细胞要么得到修复，要么因损坏到无法修复的地步，它就会自我破坏。/ J' w0 e2 V5 U7 R

1 G  l( U; f. s+ n, c. \9 C但是细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。1 w  ^# O1 u, i# b7 D' s  M
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作为一种DNA传感蛋白，cGAS在微生物感染、细胞应激和癌症后启动先天免疫反应。一旦被双链DNA激活后，细胞质cGAS产生cGAMP，并触发炎性细胞因子和I型干扰素（IFN）产生。7 O5 ^9 s% Q% l( g) q

# f7 R5 G; f- p9 }" P8 ccGAS也存在于充满基因组DNA的细胞核内，在那里，染色质参与限制它的酶活性。然而，染色质抑制cGAS的结构基础仍然未知。7 c3 W, @1 J$ w0 R

0 R7 w/ }: T  M/ h0 O  I, F' z与双链DNA结合在一起的cGAS，图片来自Wikimedia Commons。
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; z% S8 N  Z7 B/ p在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员确定了人cGAS与核小体结合在一起时的分辨率为3.1埃的低温电镜（cryo-EM）结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。
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cGAS与组蛋白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA广泛接触。结构和互补生化分析还发现cGAS与第二个核小体反式结合。从机制上看，核小体结合将cGAS锁定在单体状态，在这种状态下，空间位阻抑制了基因组DNA对cGAS的错误激活。6 K4 K) h/ A! a) \6 K) S, J* n- ]

1 ^* n! A1 e9 o9 D/ p$ u这些研究人员发现，cGAS-酸性口袋界面上发生的突变足以在体外消除核小体对cGAS的抑制作用以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。
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这项研究揭示了cGAS与染色质相互作用的结构基础，并确定了一个令人信服的机制，从而允许cGAS对基因组DNA进行自我-非自我识别。（生物谷 Bioon.com）8 L3 \/ T# T, {/ F0 ~1 d
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参考资料：
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+ e/ x+ O, u* V! u. N6 g3 AGanesh R. Pathare et al. Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.  \( E) ]9 [, M) a+ {/ \