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Nature:揭示核小体抑制cGAS的结构机制

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发表于 2020-9-16 23:06 |显示全部帖子
Nature:揭示核小体抑制cGAS的结构机制
4 s1 c0 I4 q  n& w( r来源:本站原创 2020-09-16 14:41* @- H( Y6 X) O6 G( ]

3 ?/ Y/ g0 u- m# ~0 d# n3 Y2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在所有哺乳动物中,环状GMP-AMP合酶(cGAS)感知病原DNA的入侵,并刺激炎症信号转导、自噬和凋亡。cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。在正常条件下,DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段确实最终逃离细胞核并进入细胞质中时,这通常表明存在着一些不祥之兆,比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。
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cGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下,它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面,它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作2'3'环状GMP-AMP(cGAMP)的第二种信使,从而引发一种分子链反应,结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时,细胞要么得到修复,要么因损坏到无法修复的地步,它就会自我破坏。6 y5 r5 a+ I2 L0 i8 @- P
1 V. P. X2 Z8 ^  b
但是细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。/ r2 F+ a1 }/ b/ s$ N0 U
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作为一种DNA传感蛋白,cGAS在微生物感染、细胞应激和癌症后启动先天免疫反应。一旦被双链DNA激活后,细胞质cGAS产生cGAMP,并触发炎性细胞因子和I型干扰素(IFN)产生。+ G) M# J) X0 x! @8 B

" x' b9 d9 Z  V$ ucGAS也存在于充满基因组DNA的细胞核内,在那里,染色质参与限制它的酶活性。然而,染色质抑制cGAS的结构基础仍然未知。
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/ u) `/ W: s9 t" o& n' c与双链DNA结合在一起的cGAS,图片来自Wikimedia Commons。
* `( g& S# ?/ j8 R' Q5 J
7 g; _! i7 @" c1 i' [9 Z# W* ]在一项新的研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员确定了人cGAS与核小体结合在一起时的分辨率为3.1埃的低温电镜(cryo-EM)结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。
- d( A( ]2 o  X$ i1 R' Y8 W1 e  @+ ?# y) Q, e0 u" b3 O2 _
cGAS与组蛋白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋(acidic patch)和核小体DNA广泛接触。结构和互补生化分析还发现cGAS与第二个核小体反式结合。从机制上看,核小体结合将cGAS锁定在单体状态,在这种状态下,空间位阻抑制了基因组DNA对cGAS的错误激活。
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这些研究人员发现,cGAS-酸性口袋界面上发生的突变足以在体外消除核小体对cGAS的抑制作用以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。
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4 @. |# Y+ [4 c9 I) D这项研究揭示了cGAS与染色质相互作用的结构基础,并确定了一个令人信服的机制,从而允许cGAS对基因组DNA进行自我-非自我识别。(生物谷 Bioon.com)
8 ?) X4 [" {* \4 E) O( B& }2 J) V/ }- [, F- b( s
参考资料:8 y5 \) H5 a1 ^  l( N( R. ]

- @" X7 K4 s8 E  ^0 ]Ganesh R. Pathare et al. Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.. Z: ^6 q; [3 g6 P
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