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在小鼠体内利用CRISPR/Cas9成功地选择性消除肿瘤细胞而不影响健康细胞

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发表于 2020-10-17 20:58 |显示全部帖子
Nat Commun:在小鼠体内利用CRISPR/Cas9成功地选择性消除肿瘤细胞而不影响健康细胞$ d9 x8 c) k0 ~% A2 ~8 y7 Q
来源:本站原创 2020-10-17 16:52; A3 Q6 M5 K% F9 R% D  F7 Q
2020年10月17日讯/生物谷BIOON/---CRISPR/Cas9基因编辑工具是推进包括癌症在内的遗传性疾病治疗的最有前途的方法之一,这一研究领域正在不断取得进展。如今,在一项新的研究中,西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的Sandra Rodríguez-Perales博士及其研究团队取得了新的进展:利用这种技术消除了所谓的融合基因,这为在未来开发专门破坏肿瘤而不影响健康细胞的癌症疗法打开了大门。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells”。
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图片来自Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-18875-x。
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融合基因是来自两个不同基因的DNA片段不正确连接在一起的异常结果,这是细胞分裂过程中偶然发生的事件。如果细胞不能从这个错误中获益,它们就会死亡,融合基因也会被淘汰。但当这个错误导致生殖或生存优势时,携带这种融合基因的细胞将会增殖,融合基因及其编码的蛋白会触发肿瘤形成。Rodríguez-Perales解释说,“许多染色体重排及其产生的融合基因是儿童肉瘤和白血病的起源。”融合基因也被发现存在于前列腺瘤、乳腺癌、肺瘤和脑瘤等其他癌症中。总的来说,它们存在于高达20%的癌症中。6 J2 p) D' Z$ g# [  i
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鉴于融合基因只存在于肿瘤细胞中,它们吸引了科学界的极大兴趣,这是因为它们是高度特异性的治疗靶点,攻击它们只会影响肿瘤而对健康细胞没有影响。
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1 J, H# H; K* F# z3 [5 {( L这正是CRISPR/Cas9技术的作用所在。通过这项技术,人们可以靶向基因组的特定序列,就像使用分子剪刀一样,将DNA片段剪断和粘贴,从而以一种可控的方式修改基因组。在这项新的研究中,Rodríguez-Perales团队在尤文氏肉瘤和慢性髓细胞白血病(CML)的细胞系和小鼠模型中,利用CRISPR/Cas9切除导致肿瘤的融合基因,从而成功地消除肿瘤细胞。( Z; x5 @$ {5 V# q2 \4 e1 q
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肿瘤细胞会自我修复......也会自我毁灭+ C0 u. Q- k9 w% Q

$ f/ p: m, h5 E% W8 Z$ x这是CRISPR/Cas9首次成功应用于选择性消除肿瘤细胞中的融合基因。早期其他研究团队的策略是基于修改参与融合的两个基因之间的连接,引入诱导细胞死亡的DNA序列。问题是引进外来序列在消除肿瘤方面被证明是非常无效的。+ ]8 c8 }0 }3 m6 W# h

% T8 ^! Y/ d) sRodríguez-Perales团队使用了一种完全不同的方法来诱导肿瘤细胞自我毁灭。Raúl Torres-Ruiz解释说,“我们的策略是在位于融合基因两端的内含子(基因的非编码区域)中进行两次切割。这样一来,在试图自行修复这些切割的过程中,肿瘤细胞会将切割的两端连接起来,这将导致位于中间的融合基因被完全消除。”由于这个融合基因对肿瘤细胞的生存至关重要,这种修复会自动导致它们的死亡。( a: q9 a, X) u; ?
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Rodríguez-Perales继续说道,“我们的下一步将进行更多的研究来分析我们方法的安全性和效率。”她总结道,“这些步骤对于了解我们的方法是否能在未来转化为潜在的临床治疗方法至关重要。此外,我们将研究我们的策略(我们已经观察到它在尤文氏肉瘤和慢性髓细胞白血病中起作用)是否也对融合基因引起的目前还没有有效疗法的其他癌症有效。”(生物谷 Bioon.com)
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1.M. Martinez-Lage et al, In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-18875-x.
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