多篇文章聚焦科学家们在转录因子研究上取得的新成果！

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多篇文章聚焦科学家们在转录因子研究上取得的新成果！; c  d) d3 F, i* y$ [; M2 W, m% @
来源：本站原创 2020-10-29 16:152 @- R- m: g0 b) ]' K: T* d9 j% {. m
本文中，小编整理了科学家们近年来在转录因子领域研究上取得的新进展，分享给大家！9 {, T( W" r# L

( P9 E/ N5 O) \& n4 a, a图片来源：Maria Schumacher, Duke University$ G# B, K) D, d4 J" m  C% d
【1】Nature解读！细胞中转录因子与错配DNA强烈结合的分子机制！1 [% v' P& S2 d+ z/ M' P
doi：10.1038/s41586-020-2843-2+ Q5 U2 Z2 R6 r; E7 v, X
日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“DNA Mismatches Reveal Conformational Penalties in Protein-DNA Recognition”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，转录因子可能会无意中锁定DNA中所发生的错误。转录因子蛋白是人类基因组中的“光开关”，其能通过与DNA的结合来开启或关闭基因的表达，并启动复制DNA及转录RNA模板的重要过程，RNA模板能够充当新型蛋白质合成的蓝图。
* q; x2 W# t4 h) @% e/ m通过选择性地开启哪些基因进行表达，转录因子就能决定房间里哪些屋子里亮着灯，哪些屋子没有亮灯，或者说人类基因组中的哪些组分能被激活。这项研究中，研究人员通过研究发现，转录因子有一种倾向能与DNA的错配部分强烈结合，DNA的错配部分是无法被正确复制的区域，转录因子与调节性DNA的错配部分的强烈结合或许是随机突变的一种方式，而这种方式会诱发包括癌症在内多种疾病的发生。- I6 r" l  M- P0 I% i( ^" y* @- [
【2】Nat Immunol：转录因子BATF3改善CD8+ T细胞存活和免疫记忆+ h3 Z) I4 k5 ^7 l. R
doi：10.1038/s41590-020-0786-2! n1 J8 W2 B" R( J+ P: O! }
当人体受到病原体感染后，它通常会启动一连串的反应，其中免疫系统中称为T细胞的特定细胞会在淋巴结中被激活，随后发生分裂和增殖。与此同时，这些细胞将获得某些使得它们能够摧毁其他细胞（比如被病毒感染的细胞）的功能。此外，它们还能产生某些蛋白，即所谓的细胞因子，从而阻止病原体的繁殖。德国维尔茨堡大学系统免疫学研究所的Wolfgang Kastenmueller教授和Georg Gasteiger教授的研究重点是免疫系统与机体的相互作用，特别是免疫系统的不同细胞在局部网络内的相互作用以及与其他器官系统中的细胞之间的相互作用。
0 Z) p! z8 ^3 e% o" \+ g; }在一项新的研究中，Kastenmueller及其团队破译了免疫系统发挥功能的新细节，这些细节对于免疫系统记住近期的感染很重要。相关研究结果于2020年9月28日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“BATF3 programs CD8+ T cell memory”。他们的发现可能有助于改善对肿瘤疾病的免疫治疗。研究者表示，如果身体已经成功地对抗和消除了一种病原体，那么近期增殖的大部分T细胞就不再需要，会死亡。”但这些T细胞中大约有5%到10%的细胞能够存活下来，并发展成一个长期存在的“记忆T细胞群体”，这将保护身体免受未来的感染。# Z/ T) E0 `  Q0 N9 V& X. O
【3】Sci Adv：中科院最新研究成果！R环结构或能与转录因子Sox2协调作用来调节细胞重编程的多能性
2 C" O0 {  b. ldoi：10.1126/sciadv.aba0777
0 y! [- k, U  m6 w; f& `3 J  ZR环（R-loops）细胞中的特殊结构，其由RNA-DNA杂交体和可被取代的单链DNA组成，通常在转录基因附近被发现，然而，R环通常也是一种动态和广泛的实体结构，其在基因组中扮演着并不明确的调节和表观遗传角色。近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院等机构的科学家们通过研究揭示了R环在重编程体细胞转变为诱导多能干细胞（iPSCs）上的关键角色和活性，研究者发现，R环结构能影响体细胞重编程为iPSCs，干扰R环结构的活性或会导致体细胞转变为ipsCs的过程出现缺陷。9 y! b0 X/ H5 @' q" q7 P/ P
R环或许还能通过改变转录因子的结合、染色质的修饰和DNA的甲基化来扮演表观遗传学标志物的角色，文章中，研究人员在OSKM介导的体细胞重编程期间绘制出了R环结构的蓝图，同时还及时了R环形成与分解之间的动态关联及体细胞重编程的过程，OSKM即为重编程混合制剂中的四种转录因子：Oct4， Sox2， Klf4和c-Myc。
  g) n& i% k) ~+ I$ V" Q【4】MSB：转录因子浓度的时间波动或会影响胚胎干细胞的分化命运* u, v' c/ j/ L3 H
doi：10.15252/msb.20199002
5 d5 s, S4 h, z) i蛋白质浓度的时间变化如何影响生物学？这是一个生物学家们最近才开始研究解决的问题，而且越来越多的研究结果表明，特定蛋白质数量的随机时间变化在生物学过程中起着直接而且重要的角色。近日，一项刊登在国际杂志Molecular Systems Biology上的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现，蛋白质浓度的时间波动或能决定胚胎干细胞所转变的细胞类型。
8 {9 b  M* D& @1 ~文章中，研究者对两种名为SOX2和OCT4的重要转录因子进行研究，这两种转录因子的水平在胚胎干细胞中会随着时间的改变而发生改变，其对于胚胎干细胞的自我更新及分化为特定细胞类型都非常重要。为了监测转录因子的时间波动，研究人员进行了非常复杂的基因工程操作，在一条胚胎干细胞线上制造了5个敲入的“报告”基因（reporter genes），这些是附在相关基因附近的基因，当细胞中靶向基因被表达时，其就会产生可见信号，比如荧光，随后当其产生相应蛋白时其就会“报告”。
/ s& Q9 G: A# N2 H0 ]* Q7 z2 K【5】JBC：鉴别出维持胰岛β细胞功能的新型转录因子复合体成员9 `0 a" K7 o/ Q7 b
doi：10.1074/jbc.RA118.006985/ {! H; L0 N* R, v& I, g9 L1 z& v- D
近日，一项刊登在国际杂志Journal of Biological Chemistry上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校等机构的科学家们通过研究在转录因子复合物中发现了能够维持β细胞功能的新成员。胰岛中的β细胞能够产生胰岛素来调节机体血糖水平，同时还能为全身的细胞提供能量，而β细胞的缺失或功能异常常常会引发糖尿病，糖尿病是全球人群所面临的主要公共卫生问题，其常常会诱发多种并发症，包括心脏病、神经性疾病、失明和肾脏衰竭等。
2 B+ d( E* ^% |- F( O未来治疗糖尿病可能会有多种方法，包括将培养的功能性β细胞移植到患者机体中，寻找新型策略来促进患者自身β细胞的再生功能；这两种潜在治疗手段都需要对产生和维持β细胞的复杂程序进行深入地理解；这项研究中，研究人员就鉴别出了关键点，他们对β细胞的细胞核中的蛋白复合体进行了研究，这种蛋白复合体的功能就好像瑞士军刀一样，复合体中不同的蛋白质拥有不同的功能，其能够联合在一起调节对β细胞发育和功能维持非常重要的多个基因的表达，该蛋白复合体中的关键蛋白就是胰岛-1转录因子，此前在一系列实验中，研究人员找到了能与胰岛-1转录因子结合形成复合物的其它蛋白质。
. B5 N0 z+ ?. h/ F0 O3 l2 ^ 4 B# L6 ?. k5 C6 y  F  U2 X
图片来源：Nature Chemical Biology, doi:10.1038/s41589-018-0187-0
1 @$ m& p! D: J【6】Sci Adv & Cell Death & Dis：揭秘特殊转录因子LRH-1在机体炎性发生过程中的双面角色！
. D7 Q& w# w4 Q- Z0 p6 kdoi：10.1126/sciadv.aav9732   doi：10.1038/cddis.2017.173
6 M' [4 Y; Y3 m8 [近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自堪萨斯大学的科学家们通过研究发现，LRH-1蛋白或在机体免疫系统中扮演着关键的角色，抑制该蛋白的功能或能有效帮助治疗多种炎性疾病。# |( E4 A/ l9 I- z) k
比如，当机体肠道上皮组织受到损伤时，免疫细胞能抑制细菌、寄生虫或病毒入侵机体，其往往能够产生有限的炎性反应，而且是由健康有机体的多种过程所控制的，如果个体遭受了克罗恩病，其机体免疫细胞就会处于持续激活的状态；研究人员发现，转录因子LRH-1在免疫细胞中扮演着非常关键的角色，实际上在多年前研究人员已经在T细胞中发现了这种蛋白的存在，如今研究者发现，LRH-1主要负责确保有机体的免疫防御功能是否正常，如果LRH-1不存在的话，机体中并没有免疫反应会被激活，本文研究结果有望帮助研究人员开发新型治疗性策略或药物，通过抑制LRH-1的功能来控制机体损伤的免疫反应。
$ r3 H- ^7 C1 ^2 A5 Z* h【7】Nat Commun：揭秘转录因子“勘察”细胞基因组的分子机制7 Y8 [1 q9 q1 ?1 l) f4 M
doi：10.1038/s41467-019-08417-5: i* ?$ k7 k9 ?% J5 U2 p
转录因子（TFs）是一种能调节基因表达的特殊蛋白，其能在完整的基因组中搜索并结合特殊区域来调节基因的表达；我们都知道，转录因子不仅能结合特殊的DNA序列，还能非特异性结合任何DNA链。这些非特异性的关联就能够明显增加转录因子寻找特殊靶点的能力，然而目前研究人员并不清楚在扫描大量基因组、定位以及结合特殊位点时，人类机体中超过1500种转录因子的的效率是如何发生变化的。近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的科学家们通过研究发现了一种新方法，其或能帮助预测不同转录因子在活细胞中扫描基因组的效率；文章中，研究者对小鼠机体中501个转录因子进行了研究，观察了其结合有丝分裂染色体的方式，这种特性能以一种非特异性的方式将转录因子的能力与DNA相关联起来。
3 U( G4 f6 v' H利用光漂白试验和单分子成像技术，科学家们发现，通过与有丝分裂染色体的结合就能预测细胞核中转录因子的运动以及其结合特殊位点的效率。将上述实验与全银族中转录因子图谱相结合，研究人员发现，不同转录因子在寻找其结合位点的能力上会表现出三个数量级的差异，具有较强非特异性DNA结合特性的转录因子常常与有丝分裂染色体相关，其在细胞核中移动速度较慢，但其却能有效地寻找需要结合的特殊序列并调节基因的表达。' e* Q& Z; R! p* q- L3 ~5 y- A
【8】Nat Chem Biol：利用转录因子诱饵激活沉默的生物合成基因簇
, L9 O) t( t: d1 d1 r# _, zdoi：10.1038/s41589-018-0187-0
9 g; z4 ?  O- m7 S+ |# a/ [: B在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学的研究人员在链霉菌中引诱抑制沉默基因表达的阻遏分子离开，从而成功地揭示出几个大型的处于沉默状态的基因簇产生新的天然产物，相关研究结果发表在Nature Chemical Biology期刊上，鉴于许多抗生素、抗癌药物和其他药物来源于链霉菌中易于表达的基因，这些研究人员希望，之前未在实验室中表达过的基因将会在寻找新的抗菌药中产生新的候选物。# `$ |1 {# S) k4 q3 f/ ^* D  S. g( m( w
研究者表示，有很多未被发现的天然产物在基因组中没有表达出来。我们认为它们是细胞的暗物质。抗菌剂耐药性已成为一项全球性挑战，因此显然迫切需要有助于发现新型天然产物的工具。在这项研究中，我们通过激活以前未曾探索过的沉默基因簇来发现新的化合物。这些研究人员之前展示了一种使用CRISPR技术激活小型的沉默基因簇的技术。然而，大型的沉默基因簇仍然难以激活。这些较大的基因簇让Zhao团队非常感兴趣，这是因为其中的许多基因具有的序列与编码现存的抗生素（比如四环素）的基因序列存在类似性。3 @" n1 A+ n. W  `* D  e
【9】Cell Stem Cell：一种关键的转录因子或能促进干细胞分化形成心血管系统和肌肉骨骼系统
8 v% c0 }" |2 t3 H4 P* v" ndoi：10.1016/j.stem.2018.07.0011 i  m6 Q# R7 \
在很多研究中，研究人员都想发现一种单一的转录因子来诱导中胚层的形成，中胚层是胚胎发育的早期阶段，如果没有来自其它细胞蛋白的帮助，研究人员或许就无法诱导中胚层的形成。近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自日本筑波大学的科学家们发表了一篇题为“Tbx6 Induces Nascent Mesoderm from Pluripotent Stem Cells and Temporally Controls Cardiac versus Somite Lineage Diversification”的研究报告，文章中，他们对50多种转录因子进行了筛选，最终发现名为Tbx6的转录因子或能在人工培养的干细胞中单独刺激中胚胎的形成，同时其还能促进干细胞转变成为心血管细胞或肌肉骨骼细胞。
- H( R, s! {0 s. |" c3 p, w多能干细胞（pluripotent stem cells）能为研究人员阐明细胞分化的机制提供一种新的视角，而细胞分化时人类和其它动物机体组织发育和维护的关键过程，其对于再生医学的框架形成至关重要，尽管近些年来科学家们在理解并指导干细胞分化领域的研究上取得了一定的成绩，但诱导中胚层形成及随后特异性分化为组织特异性的细胞类型其中涉及的总体分子机制，目前研究人员并不清楚，因为这一过程是动态变化的，此前研究人员进行的研究规模较小，而且并没有提供一些决定性的数据。
) i2 e, M- @' j+ s' A2 `" ~【10】Nat Neurosci：只需加入两种转录因子 科学家就能将非神经元细胞成功重编程为神经元细胞
; P# Z; J  b2 I9 a; P1 }6 B+ Bdoi：10.1038/s41593-018-0168-3
# ^) G; r/ l4 X; o& _/ o2012年，来自美茵茨大学的研究者Benedikt Berninger首次将大脑中的结缔组织细胞成功重编程为神经元细胞，然而截止到目前，研究人员并不清楚细胞重编程过程中的细节信息，以及相关的状态对于细胞重编程的成功性到底影响有多大？如今，一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，研究者Berninger带领的研究团队通过研究发现，周细胞(pericytes)需要经过神经干细胞样的状态才能够转化成为神经元细胞，研究人员能对中间状态的信号通路进行操控，从而就能够激活或抑制神经元的重编程过程，相关研究结果或能帮助研究人员直接将非神经细胞重编程为神经元细胞，从而对疾病大脑组织进行再生。& w- ~9 F( }  Q$ Q5 c' b
周细胞能够调节大脑中小血管的直径，其主要能够参与维持血脑屏障及伤口愈合的过程，研究人员发现，靶向性地诱导细胞核中两种活性蛋白：Ascl1和Sox2，就能够促进周细胞开始形成神经细胞并具有其功能，这两种蛋白质就是所谓的转录因子，其能够决定特殊细胞中哪些DNA序列被开启或关闭，从而就能够决定细胞的形成和功能，当蛋白质Ascl1和Sox2被引入到周细胞中，其就会开启向神经元细胞的转变过程。（生物谷Bioon.com）
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