Cell：重磅！科学家解析抗抑郁药的新功能

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Cell：重磅！科学家解析抗抑郁药的新功能
. a; S1 L" t! p1 L* A. W来源：生物谷 2021-04-11 17:29
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1 [; r4 `' H+ I1 b0 }2021年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ 来自芬兰赫尔辛基大学神经科学中心的Eero Castrén教授带领团队，在《Cell》杂志上发表了题为“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的研究论文。: }9 o; C& d; b

1 d0 ^! n6 x6 L0 V3 W3 |前期研究结果显示，BDNF信号传导对于基本上所有AD药物的作用至关重要，但这种效应被认为是由其他蛋白质如5HTT间接介导的。该研究团队的研究数据显示AD以治疗相关的亲和力结合TRKB二聚体的TMD，稳定有利于信号传导的TRKB TM二聚体的构象，从而促进TRKB易位并保留在质膜上，BDNF可接近它。不仅观察到FLX和丙咪嗪的特异性结合，分别代表典型的SSRI和TCA，而且观察到快速作用的KET代谢物RR-HNK。标记的FLX的结合被FLX本身和丙咪嗪，吗氯贝胺，RR-HNK，KET和es氯胺酮取代，这表明这些药物结合至少部分重叠的位点。这些数据表明，与TRKB二聚体的TMD的直接相互作用可以作为几种不同AD的结合位点。. ]: ~8 n$ P; @- o4 s
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MD模拟在TRKB TMD的交叉二聚体的外部开口处鉴定了FLX的结合位点。由MD预测并在MD中测试的几种突变用于实验诱变，其证实了结合位点。该研究团队的数据表明，在通常在突触和脂筏中发现的富含CHOL的厚膜中，TRKB TMD的二聚体呈现接近平行的，可能是不稳定的位置，这导致TRKB从突触膜中排除并限制突触TRKB信号传导。FLX与交叉TMD形成的位点的结合充当楔形，在突触膜中维持更稳定的结构，从而变构促进突触BDNF信号传导。模拟预测膜脂质也参与FLX与TRKB的结合。因为TRKB作为也包括跨膜蛋白的多蛋白复合物存在，其他蛋白和脂质可能参与细胞类型中AD与TRKB的结合-和亚细胞区室依赖的方式。该结合位点的进一步表征可以产生重要信息，用于发现具有增加的可塑性相关行为效应效力的新AD。6 u+ Y1 o7 N# Q, o. L) H+ V$ Q

+ `! Q) M0 f# @3 y; v6 j& m0 h几十年来人们都知道，对典型AD的临床反应只有经过几天或几周的治疗才能达到，但这种延迟的原因仍然是一个谜。一种解释是由AD诱导的神经元可塑性过程可能需要时间来发展。然而，KET的快速作用的发现也依赖于可塑性，这破坏了这种解释。FLX和丙咪嗪以比TRKB高得多的亲和力与5HTT结合，而KET对TRKB的亲和力与其对NMDA受体的亲和力相当。值得注意的是，在慢性治疗期间，大脑中达到并需要微摩尔浓度的典型AD，如人类FLX所示，氟伏沙明和帕罗西汀，这里用于FLX-in小鼠。重要的是，典型的AD逐渐累积在大脑中，经过几周的治疗后达到平台期，这表明只有当药物达到脑浓度时才能达到临床反应高到足以与低亲和力结合靶标如TRKB相互作用。快速代谢者或依从性有限的患者可能无法达到足够的浓度，这可能导致无法应答。另一方面，KET容易渗入大脑以快速达到足够的突触浓度。因此，脑浓度逐渐增加至TRKB结合所需的水平可能至少是为什么典型的AD需要这么长时间才能起作用的一种解释，而KET的快速脑渗透能够实现快速作用。然而，对TRKB的影响不太可能介导AD的所有作用，并且抑制5HTT和NMDA受体也起作用。5 s5 J" b' [4 z4 ?: G

6 ]) D/ A& _! ?先前的研究报道了阿米替林与TRKB和TRKA的细胞外结构域的结合。这里检测到的AD结合明显不同于阿米替林结合，因为它包括许多不同的AD，它对TRKB是特异性的，并且TRKB构建体包括TMD但在第一个富含亮氨酸的重复序列中缺乏报道的阿米替林结合位点容易结合FLX。9 E! _& h, Y4 E9 [+ G! r3 O5 [* p
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星形胶质细胞衍生的CHOL已被公认为神经元成熟和可塑性的重要调节因子，但CHOL产生这些效应的机制有仍然不清楚。该研究团队已经证明TRKB TMD具有CARC结构域，并且CHOL增强BDNF对TRKB信号传导的影响。CHOL调节BDNF信号传导，而BDNF反过来促进神经元CHOL合成。突触膜富含CHOL，类似于富含CHOL的脂筏。TRKB通常位于筏外，但在BDNF刺激后可瞬时移位至筏，如此处所观察到的。这种易位可能与该研究团队观察到TRKB运输到树突棘和聚集在质膜上有关，这两者都是由BDNF和AD刺激的。TRKB在脂筏中的驻留是短暂的，这可以通过该研究团队的模拟数据来解释，这表明在厚的富含CHOL的膜中交叉TRKB TMD结构的不稳定性。TRKB向筏的易位依赖于FYN激酶，该研究团队观察到BDNF增加FYN与野生型TRKB的相互作用，但不增加与TRKB.Y433F突变细胞的相互作用。这些数据表明TRKB与BDNF或AD之间的相互作用促进其在富含CHOL的突触膜中的保留的情况。# v1 q  t) r2 v! J4 a5 C4 k

& R: o: J7 U  D$ f7 S9 r. h抗抑郁药与TrkB跨膜区结合， doi:10.1016/j.cell.2021.01.034
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目前的研究结果表明，AD与TRKB结合并变构增加BDNF信号传导，从而直接将AD的作用与神经元可塑性联系起来。该研究团队的数据提出了一个框架，将所有AD的作用与指导治疗结合起来，以实现AD在临床上的应用。（生物谷Bioon.com）( n, K% b$ K5 w( L* C2 g% k
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原文出处/ s6 H0 Y9 H9 u9 z* ^# D
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Casarotto, Plinio C et al. “Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.” Cell vol. 184,5 (2021): 1299-1313.e19. doi:10.1016/j.cell.2021.01.0347 q7 K" k( Q. H5 S3 W  \
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