再生过程中的干细胞演化

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伤及真皮的皮肤损伤，通常结果是疤痕的产生，原因是血液直接流至表皮，在这种微环境下，BMS细胞不能正常分化形成表皮细胞；此外在临床上，有肝硬化病人易发生再生障碍性贫血的现象存在，但发生机制一直不能明确，根据BMS细胞被推断的功能作用角色，也许可以使此问题得到解释，肝硬化病人因为消耗大量的BMS细胞（肝细胞反复死亡造成BMS细胞不断被应用），因此影响BMS细胞向其它类型细胞的增殖分化途经，在长时间的影响下，机体为了维持稳态，造血途径被改变，从而造成再生障碍性贫血。

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如果把干细胞与肿瘤细胞进行比较，您不难发现它们之间存在很大的相似性，不管是表型还是分化特性它们都表现为克隆样生长方式、不死性（非限制性分裂）及“幼稚”表型（甲胎蛋白与肝癌）。在一些肿瘤组织中，还会有三胚层结构的存在。所以根据BMS细胞再生的作用角色，我们推测肿瘤的发生可能是由于干细胞异常分化而造成的结果。

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发生的机制作如下的解释：当一些组织或器官的细胞因各种原因而反复受损时，如外环境的持续改变（物理化学因素）、或内环境的持续改变，可导致转录因子或/和信号蛋白的异常激活，从而使干细胞在分化和增殖途径中发生偶然的突变，最终导致肿瘤的发生。但这种机率非常小，因为机体在漫长的进化过程中，已形成一套具有很强抵抗突变的能力。

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异常分化的结果一方面使干细胞不能完全分化成能发挥正常功能的成熟细胞，但另一方面又因为它们不是末端分化细胞，所以保持了非限制性的增殖及分化能力，这是任何肿瘤细胞的一个通性。可举的一个例子是胃癌的发生：正常情况下胃粘膜的出血可通过BMS细胞的再生来修复，但当胃溃疡反复发生或在胃萎缩环境下，干细胞在再生修复过程中发生异常分化，产生的细胞不能成功的发育成成熟的胃组织细胞，结果异分化导致胃癌发生胞，对此在临床上也早有人提出胃溃疡及胃萎缩为早期胃癌状态的推论。

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骨髓移植用于治疗恶性肿瘤已有越来越多成功的报道，包括肺癌、乳腺癌等。执行骨髓移植的常规程序是：首先用大剂量化疗或致死剂量放疗杀死肿瘤细胞，然后进行骨髓移植，此同时也杀死正常细胞（主要是体内未分化的细胞），这是重要的，因为未分化细胞如仍在体内存在，它们会产生宿主排斥性，影像移植成功率。目前被大家接受的一个观点是，骨髓移植前希望宿主体内的未分化细胞完全被消灭，统计也显示，骨髓移植成功率与放疗或化疗的彻底性存在正相关关系。

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因BMS细胞具有能向多种组织、多类细胞分化的潜能，因此我们同样有理由相信，骨髓移植也可用来治疗其它类型的恶性肿瘤，至于为什么一些肿瘤采取骨髓移植方法效果不好，可能原因是这些肿瘤用化疗或放疗方法不能完全清除肿瘤细胞，外科切除及局部照也不易做到这一点。此外干细胞向各种细胞分化的途径也有远有近、有简单有复杂，针对某些组织细胞，干细胞在微环境已改变情况下，容易“变坏”。
* J2 p1 n8 x4 W  k2 r7 Q0 ~! \      但从理论上说，骨髓移植应对任何肿瘤的治疗都会有效。此外BMS细胞在局部组织大范围缺失（外科切除）环境下，不能成功分化成具有有效功能的替代细胞，但此可通过组织工程方法得以解决。所以征服肿瘤其实早在30年前，造血干细胞被用于治疗血液系统疾病时就已完成。

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胚胎干细胞或具有胚胎特征的成年干细胞与恶性肿瘤细胞之间存在相似性及相关性，诺贝尔医学奖得主梅达沃重视这种观点，并做了大量开创性的工作。他在他的自传著作《一只会思想的萝卜》中写道：其实这种相似性的观点在过去德国自然科学家就得到重视，他们中的许多人都相信胚胎细胞（干细胞）与肿瘤细胞之间存在极密切的关系。魏尔啸的学生科恩海姆是最支持这种观点的人。他认为肿瘤是在发育过程中遗留下来，变成了成年后萌发肿瘤的种子。- u/ D5 g1 `( v0 z% Y& d% O/ I
     但在他们提出观点的时候，几乎找不到支持这些观点的证据：首先，正常细胞的恶性转化过程一般不涉及分化，因此黑色素瘤的细胞能继续产生黑色素，甲状腺瘤细胞往往能继续产生甲状腺特征的分泌物，那些正常形成血红蛋白的细胞恶变时继续合成血红蛋白，虽然胚胎细胞确实增殖非常块，但它们不具有恶性细胞最具特征的危险性，即没有恶变。

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时间几乎过去了一百年以后，加拿大和俄罗斯的研究人员才找到了似乎可以支持关于胚胎细胞与恶性细胞之间存在相关性的证据，他们发现肿瘤发生于形成消化道的内衬细胞，与胎儿的消化道一样，这些肿瘤细胞也快速更新一种化学物质，即著名的“癌胚抗原”。几乎同时，一些科学家也发现，小鼠和人的肝癌皆由甲胎蛋白所引起。

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现在我们知道，已有许多事实能说明这一现象，那些在胚胎生命过程中曾经非常活跃的基因在肿瘤细胞中又一次苏醒过来，这些基因通常编码典型的胚性物质，当它们在发育过程中完成任务后，就停止工作，然后在“所谓的”沉默基因组里固定下来，一般不再具有表达功能。  ^4 K3 o9 B! x
       梅达沃将上述基因苏醒现象称之为“退行发育”，其实这种现象只是故事的另一半，现在要求回答“反分化”或“逆分化”是否确能发生还是一件模棱两可的事实，但至少从目前可引用的实验证据来看，答案是“应该不可以”。

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阻断肿瘤的血供已被证明对抑制肿瘤的生长是有效的，两种抗血管生成药物angiostatin和endostatin也已被用于临床。最近有研究证明是骨髓细胞负责整个肿瘤的生长，哈佛大学的肿瘤血管发生专家Folkman说：“肿瘤发生时，有一个从骨髓到肿瘤病灶前体细胞不停运输的过程存在。”因此，在成体组织中，肿瘤的发生来自BMS细胞在再生修复过程中异分化的结果而并不是原组织中已分化成熟细胞的突变后产生，肿瘤的不断增大需BMS细胞持续的提供“原材料”。