Journal of Hepatology: 胆汁酸转运体基因的组蛋白乙酰化在肝硬化中起关键作用

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来源：本站原创 2022-01-19 20:28" `+ d) A' Q! {# O2 e
肝硬化是一种致命的肝病，纤维化是其主要特征。由于缺乏能够反映临床特征的遗传动物模型，目前肝硬化的分子发病机制尚不清楚，治疗方法有限。
9 S; N: k  t* a% ]6 y9 ]+ |1 M2 ~肝硬化是一种致命的肝病，纤维化是其主要特征。由于缺乏能够反映临床特征的遗传动物模型，目前肝硬化的分子发病机制尚不清楚，治疗方法有限。作者报道了第一个模拟人类肝硬化的小鼠遗传模型，该模型是由肝细胞特异性消除微球1(MCRS1)引起的，MCRS1是非特异性致死(NSL)和INO80染色质修饰复合物的成员。# O9 W1 A7 v% [: s
利用该遗传工具，结合其他小鼠模型、细胞培养和人体标本，结合定量蛋白质组学、单核/细胞RNA测序和染色质免疫沉淀分析，对肝硬化的发病机制进行了研究。该研究数据揭示了MCRS1作为一个关键的组蛋白乙酰化调节因子，维持基因表达和肝脏内环境稳定的以前未知的功能。2 ]+ J9 Q: j5 b+ M& Y; W. I

. f1 J; Q4 f/ Y$ l" y" M2 C图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34958836/4 a  W: V9 i) P+ x
人类数据表明，这一机制普遍与多种诱发肝硬化的方式有关，并将影响临床研究，为开发抗纤维化治疗和预防肝硬化开辟新的途径。有趣的是，乙酰胆酸(OA)，一种半合成的初级BA类似物和有效的FXR配体，最近被美国食品和药物管理局(FDA)以OcalvaR的名称批准，目前正处于肝硬化的2/3期临床研究中。
- Z" X5 ?) f6 r; |- W. sOA可能通过激活肝细胞和肠上皮细胞中的FXR发挥有益作用。然而，最近的临床数据提醒FDA注意OA的副作用：它的使用在一些患者中导致严重的纤维化和暴发性肝损伤。虽然还需要更多的研究来了解初级bas在其他肝细胞类型中的作用，以确保患者可以安全有效地使用OcalvaR治疗，但作者的数据表明，bas在肝星状细胞激活和纤维化方面很重要，代表着真正的范式转变，对未来的治疗策略具有很大影响。2 x9 P) B; x6 E% P
MCRS1的SANT结构域的缺失或缺失导致HDAC1从其在HISH3上的锚定位点释放，从而阻止BA转运蛋白基因的组蛋白去乙酰化。作者的数据表明，MCRS1结合到基因的特定调控区域，并协调它们的转录活性，可能与染色质重构体和转录因子协调。转录活性基因受到翻译后染色质修饰的严格调控，特别是通过组蛋白的可逆赖氨酸乙酰化，这增加了转录机制的可及性。然而，增强的赖氨酸乙酰化并不总是与靶基因转录增加相关。2 q6 X: H3 }7 {* t: ]
还应该注意的是，SANT结构域的删除似乎在功能上等同于MCRS1耗尽。与此相一致的是，在人肝硬化中发现了MCRS1由胞核向胞浆的移位。这与最近的工作一致，表明MCRS1可能定位于不同的亚细胞室。有趣的是，MCRS1调节溶酶体表面的mTORC1活性以响应氨基酸，这使我们推测营养线索可能会将MCRS1导向特定基因的启动子，调节它们的转录活性。, g8 q% S5 G% J1 {: [. v, B, L

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2 M! p5 M! j5 E! U7 g0 p图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34958836/6 n2 l, \  u2 A
综上所述，MCRS1是一个组蛋白乙酰化调节因子，通过一个先前未被描述的SANT结构域锚定HDAC1和HISH3，在基因表达和肝脏健康的适当调节中发挥关键作用。肝细胞MCRS1的缺失通过增加BA转运蛋白基因的组蛋白赖氨酸乙酰化，在肝窦内积聚BAs，激活HSCs上的FXR，从而诱导肝硬化。人类患者数据表明，这一机制可能适用于人类肝硬化，通过抑制组蛋白乙酰转移酶靶向肝硬化患者的组蛋白乙酰化可能是一种可行的治疗这种致命疾病的选择。（生物谷 Bioon.com）8 n% s4 f. E3 u: r* N+ e, ?0 ~
参考文献
2 e0 D# y/ s& d1 F5 d1 d% qAmanda Garrido et al. Histone acetylation of bile acid transporter genes plays a critical role in cirrhosis. J Hepatol. 2021 Dec 24;S0168-8278(21)02294-7. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.019.5 A+ Z+ X7 U! M6 W5 _1 Y1 j8 P+ ]