PNAS：让抗癌叛徒“改邪归正”，这个“一心二用”的单抗厉害了

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PNAS：让抗癌叛徒“改邪归正”，这个“一心二用”的单抗厉害了2 Q/ M4 M6 t1 e0 x9 G9 h3 ~3 X0 C
1.        单抗3 i* O3 ^" W3 T/ h
来源：奇点糕 2022-01-19 12:36
& D$ ~+ z' L8 l4 k2 }! T# y  癌症仍然是人类目前面临的重大疾病，严重危险我们的身体健康。随着科研人员的深入探索研究，针对不同靶点的癌症免疫治疗方案层出不穷，为癌症患者们带来了曙光。肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤的发生、发展密切相关，常常扮演抗肿瘤大军中的“叛徒”角色。TAM是异质性的，具有抗癌的促炎型（M1型）和促瘤的抗炎型（M2型）两种- Y2 }# _# _/ N1 Z, C/ o

) W: C* Z( L8 N) D癌症仍然是人类目前面临的重大疾病，严重危险我们的身体健康。随着科研人员的深入探索研究，针对不同靶点的癌症免疫治疗方案层出不穷，为癌症患者们带来了曙光。# U& w3 m6 Z- ?( b) H& `7 ?+ h& ^: l
肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤的发生、发展密切相关，常常扮演抗肿瘤大军中的“叛徒”角色。TAM是异质性的，具有抗癌的促炎型（M1型）和促瘤的抗炎型（M2型）两种表型。如何使M2型“叛徒”巨噬细胞改邪归正，重归抗癌大军是癌症治疗的新兴战略部署。" }, }8 C) L$ A* A. `; h! z% i/ t
抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）是通过巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、中性粒细胞介导吞噬肿瘤细胞的重要机制。巨噬细胞信号调节蛋白α（SIRPα）与肿瘤细胞表面整合素相关蛋白CD47相互作用，阻止巨噬细胞发挥ADCP，发出“别吃我”的信号，助长肿瘤的免疫逃逸[3]。8 ], u% D- h# ~+ Q
目前，针对巨噬细胞ADCP与肿瘤发展的研究尚不完善，使用单一抗体的治疗方法效果不佳。因此，探索巨噬细胞信号蛋白的作用途径，研究有效的抗体来阻止CD47-SIRPα的相互作用，是让巨噬细胞重新发挥其抗肿瘤免疫学效应的潜在途径，有望为肿瘤的免疫治疗提供新的思路[4]。, u+ Y( h- L. K4 D+ y$ \
近日，来自日本神户大学的研究人员在PNAS期刊上发表了针对巨噬细胞的肿瘤免疫治疗重要研究成果[5]。) c5 _# w$ d: P6 P: E
他们利用同时靶向SIRPα和巨噬细胞信号调节蛋白β1（SIRPβ1）的单抗调节巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬与杀伤行为，使促癌的M2型巨噬细胞改邪归正，转化为抗癌的M1型巨噬细胞，促进抗肿瘤免疫因子的释放，发挥抗肿瘤免疫效应。3 \# e" g0 t+ P+ _
他们的研究首次揭示了抗SIRPα/SIRPβ1单抗和靶向SIRPβ1策略在癌症免疫治疗中发挥重要作用。1 Q4 K- h% o, Q! h9 ?. @8 I: `7 j) e
在过去的临床前和临床研究中，TME中促癌巨噬细胞的消耗或重新编程以获得抗肿瘤表型已被证明可以明显改善免疫抑制状况，诱导肿瘤负荷的减少[6-8]。近些年来，TME中巨噬细胞作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点受到广泛关注。然而，目前对巨噬细胞靶点以及作用途径的研究尚不透彻，寻找简单有效的癌症治疗方法仍是研究者们不断探索的问题。4 |8 g2 [4 [+ H% B: P3 c
“叛徒”巨噬细胞身上隐藏的其他信息又有什么呢？
0 L( B8 q+ `) g! e本研究中，研究人员首先以荷瘤小鼠为研究对象，检测了抗SIRPα抗体MY-1对小鼠不同癌症模型的作用，结果显示，MY-1能有效抑制小鼠膀胱癌细胞MBT2和MB49，以及乳腺癌细胞FM3A的增殖，延长小鼠的生存时间。4 Z3 Y' E' A+ L: j9 x
同时，MY-1单抗治疗显着抑制了高水平表达SIRPα的小鼠肾癌细胞系RENCA的生长。MY-1对低水平表达SIRPα的小鼠癌细胞系MBT2和MB49依然会有较好的抑制癌细胞生长作用，且MY-1几乎不影响巨噬细胞对CFSE标记的MBT2和MB49细胞的吞噬功能。
1 S; _! h1 e; F2 N0 ~4 z  m2 E' F这种抑瘤作用与巨噬细胞息息相关，但并非是通过MY-1与SIRPα结合促进巨噬细胞ADCP引起的。体外细胞实验结果证实，MY-1刺激了巨噬细胞对MBT2和MB49产生杀伤作用，这种作用并不依赖于抗体Fc区与巨噬细胞表面Fcγ受体的相互作用。$ a/ J# Y" L9 A# K. U  i$ |
既然MY-1的作用并非是通过ADCP引起的，MY-1的作用途径会是什么呢？- g9 n+ m2 U2 K1 B
体内免疫效应评价结果让科研人员看到了一些蛛丝马迹。实验结果显示，MY-1治疗21天后，MBT2肿瘤模型小鼠体内肿瘤浸润巨噬细胞总数减少，M1巨噬细胞比率明显升高，说明MY-1可以促进肿瘤浸润巨噬细胞向抗肿瘤表型巨噬细胞转化。4 `# L4 Z% h% f* I/ g3 h) N* g
此外，检测小鼠膀胱癌MBT2模型经MY-1治疗后肿瘤坏死因子α（TNFα）的水平，结果显示，TNFα阳性巨噬细胞水平显着增加，诱导肿瘤细胞凋亡或者坏死，提示TNFα在MY-1的抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。- z* n" o) W. z6 g; A% y$ Q1 C
有意思的是，MY-1在缺失SIRPα表达的小鼠膀胱癌模型中依然发挥杀伤肿瘤细胞的作用，说明MY-1的作用并非完全依赖与SIRPα的作用。有没有可能，除了SIRPα之外，还有其他“可疑”靶点在巨噬细胞抗肿瘤免疫效应中扮演重要角色？
1 b2 Q& O6 O' R研究人员发现，巨噬细胞中SIRPβ1的缺失减弱了抗SIRPα抗体对杀伤癌细胞的刺激作用，而特异性抗SIRPβ1抗体可模拟抗SIRPα的作用。这个发现提示了SIRPβ1可能参与了MY-1对巨噬细胞的调控与抗肿瘤作用。9 H. e/ X' t2 J* O2 S  J, u4 t
在小鼠的两种癌症模型中这类单抗具有良好的抗肿瘤效果，对于人类肿瘤模型的效果又如何呢？
) X1 d- F, c- f  S研究人员通过进一步的实验探究，结果表明，共同靶向SIRPα和SIRPβ1的抗人类SIRPα/SIRPβ1单抗SE12C3具有促进巨噬细胞对人类膀胱癌细胞T24和HT1197的杀伤作用。8 |' b0 r* X+ W' }. Y, M5 B
总而言之，研究人员发现了SIRPβ1在使“叛徒”巨噬细胞“改邪归正”过程中的重要作用，证实了利用单一抗体共同识别SIRPα/SIRPβ1在小鼠膀胱癌和乳腺癌模型中是有效的。
% w5 S  E1 R' o$ o, C7 l同时，他们初步验证了针对SIRPα/SIRPβ1的单抗在人类膀胱癌模型中同样起效。这为针对巨噬细胞的癌症免疫治疗打开了一扇窗，提供了新的思路。之后的研究需要进一步的评价利用这类针对巨噬细胞的单抗治疗人类膀胱癌和乳腺癌患者的临床潜力，以及对其他类型恶性肿瘤的治疗效果。(生物谷Bioon.com）; t' G5 d9 t# F6 D0 c