Nat Genet：科学家深入解析机体自身免疫的调节根源

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Nat Genet：科学家深入解析机体自身免疫的调节根源
5 F- m4 n9 D5 s' O, S来源：生物谷原创 2022-05-20 09:38$ b8 M- Q% W2 L
来自美国Jackson实验室等机构的科学家们通过研究将两种高通量的方法进行配对来分析与5种自身免疫性疾病相关的GWAS定义的突变体，在这一过程中，研究人员锁定了与自身免疫性疾病相关的非编码突变体。$ G8 Q- ]* G/ `/ z
我们的基因组中包含能调节蛋白质编码基因活性的巨大网络，调节性DNA（其并不能编码蛋白质）的突变或许会影响细胞产生既定蛋白质的时间和方式，其调节过程的破坏或许会对机体健康产生深远的影响，实际上，全基因组关联性研究（GWAS）中所发现的大部分基因组突变都是在非编码区域中发现的，这些突变在基因组中的位置与疾病的易感性有关。
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) x' M" F3 Q3 r( v7 g- X科学家深入解析机体自身免疫的调节根源。
! ?1 D1 a' Z8 I$ a0 M! K图片来源：Kim Hasenkrug, Dave Dorward and Austin Athman, Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH. Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0! i. ~$ i: s; H8 z, h6 l
GWAS能为寻找与疾病相关的基因提供一个良好的起点，但每一个实际的因果突变都可能会涉及几十个甚至几百个突变体，因此对其进行优先排序是至关重要的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Prioritization of autoimmune disease-associated genetic variants that perturb regulatory element activity in T cells”的研究报告中，来自美国Jackson实验室等机构的科学家们通过研究将两种高通量的方法进行配对来分析与5种自身免疫性疾病相关的GWAS定义的突变体，在这一过程中，研究人员锁定了与自身免疫性疾病相关的非编码突变体，其中一种突变体似乎在保持机体免疫系统T细胞的控制上扮演着关键角色。
; B  C# V6 x* E文章中，研究人员应用两种方法，即大规模平行报告测试（MPRA）和染色质可及性研究，来分析对多种疾病研究的GWAS数据，这些疾病包括1型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和多发性硬化症等，MPRA测试的突变体能影响基因的表达能力，而染色质可及性数据则能显示基因组的哪些区域更有可能被蛋白质结合并参与基因的表达。研究者Tewhey说道，MPRA和染色质可及性数据都有助于缩小与实际与疾病相关的GWAS突变体的范围，但其单独或许并不能提供足够的精度，通过将上述方法结合在一起，我们就能够丰富对实际因果突变体的选择，程度可达近60倍，并能识别出与多种自身免疫性疾病相关的单一突变体。/ G" K, e5 |; ~3 X6 q' f% ?
从大约18000个突变体的名单开始，研究人员发现了60个可能与自身免疫力存在因果关系的突变体，由于一种名为rs72928038的突变体与多种自身免疫性疾病相关，为此研究人员决定通过在体外将其转化为人类T细胞来对其进一步研究，结果发现，在工程化的细胞中这种突变体或能降低基因BACH2的表达，而该基因能调节T细胞分化为具有不同功能的不同亚群。
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# D: G9 H& {! m/ L; }7 ~) P3 v原始出处：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35513721/" m7 M8 C9 E/ x4 J0 f2 P
由于包含rs72928038的基因组区域在人类和小鼠之间高度保守，因此研究者Tewhey等人利用一种小鼠模型系统深入理解了该突变体如何影响疾病的进程，结果发现，剔除含有rs72928038的基因组的一小部分或许就能减少小鼠机体中BACH2的表达，此外，该突变体似乎还在抑制原始T细胞激活方面扮演者重要角色，从而就能使得细胞在被导向特定的病原体或非组织靶点之前不会被激活，这一研究发现或许可能解释与突变体相关的自身免疫性疾病。/ R0 g3 Z/ r( Q- I
研究者Tewhey说道，目前并没有多少小鼠模型能被设计用来研究与疾病相关的非编码突变体，这一点或许具有一定的风险，因为其影响效应可大可小，以至于其并不会改变小鼠的生理学特性；这种突变或许仅能将Bach2基因的表达量降低约20%，但幸运的是其能产生一种与自身免疫相关的表型，这些研究结果为扩大进行小鼠地研究来调查与GWAS识别出的与人类疾病相关的非编码突变体提供了一种很好的证明。综上，本文研究提出了一种非常有效的方法来优先考虑并研究机体自身免疫调节机制的根源及相关机制。（生物谷Bioon.com）: f% y) \' I5 Y' D
原始出处：, Y; w2 N) _" D( y$ v
Mouri, K., Guo, M.H., de Boer, C.G. et al. Prioritization of autoimmune disease-associated genetic variants that perturb regulatory element activity in T cells. Nat Genet 54, 603–612 (2022). doi：10.1038/s41588-022-01056-5
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