Mol Cell：科学家在胰腺癌细胞中识别出一种能诱发癌症转移的特殊分子开关

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Mol Cell：科学家在胰腺癌细胞中识别出一种能诱发癌症转移的特殊分子开关, j- D0 q1 m8 E0 Y2 S$ Q/ Q
来源：生物谷原创 2022-06-30 11:225 x# X- ~( i6 o& |/ ~0 H+ C# S, y" i
来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白，其表达功能水平或许能作为PDA细胞在原发性癌症生长和转移性扩散之间的分子开关，相关研究结果或能提供关键线索，帮助研究人员开发一种新型疗法。) ]1 G! a3 D# ]# w
预计到今年年底，美国将会有超过6.2万人被诊断为胰腺癌，其中绝大多数都是被称之为胰腺导管腺癌（PDA，pancreatic ductal adenocarcinoma）的致死性和侵袭性胰腺癌亚型，PDA影响着超过90%的胰腺癌患者的健康，且患者平均5年的生存率不到10%。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白，其表达功能水平或许能作为PDA细胞在原发性癌症生长和转移性扩散之间的分子开关，相关研究结果或能提供关键线索，帮助研究人员开发一种新型疗法，通过调节这种分子开关来阻断癌细胞向其它器官的扩散。
# a7 F  c) o$ @; w0 V研究者Iok In Christine Chio说道，转移是很多癌症类型致死性的基础，这一点在胰腺癌中尤为突出，理解癌症的转移以及开发靶向作用并预防转移性扩散的疗法对于改变胰腺癌患者的治疗非常重要。研究人员发现的这种蛋白名为MSRA（methionine sulfoxide reductase A，甲硫氨酸亚砜还原酶A），其因在转移性胰腺癌细胞中表达水平异常低而引起了科学家们的注意，为了阐明其用途，研究人员利用基因编辑技术CRISPR-Cas9从PDA细胞中剔除了编码MSRA的序列，从而就大大增加了癌细胞转移的可能性。
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( {+ _' s. i" V5 n& R3 N) c) S3 d图片来源：Dan He et al,Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.005. X2 m/ t* q: H! T) |6 f9 I
最终，研究人员意识到，高水平的MSRA表达或许能使得生长中的细胞作为原发性肿瘤的一部分，而较低水平的MSRA表达似乎会推动癌细胞发生转移，换句话说，MSRA的表达水平似乎会像一种分子开关一样发挥作用。随后，研究人员研究了胰腺癌类器官，其是肿瘤在体外模拟生物活性的3D代表，能帮助研究人员分析开关作用是如何形成的；此前研究人员开发了一种胰腺癌类器官模型系统，其能应用化学蛋白质组学技术，即利用化学探针来识别蛋白氧化变化，从而就能揭示MSRA或能控制参与葡萄糖代谢的特定靶向性蛋白的氧化作用，而这是癌细胞增殖和迁移所需要的一种特殊过程。2 ^: \1 p1 ?( V
研究者说道，具体而言，他们发现，在葡萄糖代谢通路中非常关键的酶类—PKM2（pyruvate kinase M2，丙酮酸激酶M2）或能在转移性癌细胞中表现出一种氧化性标记，但并不会在原发性肿瘤细胞中表现出来；简言之，我们可以将PKM2想想为一个十字路口的交通灯，PKM2上的氧化性标记就好像绿灯一样，其能允许癌细胞发生扩散和转移，而这是胰腺癌患者的一种致死性后果。一旦拥有了氧化性标记，PKM2酶就能被激活，从而以一种促进肿瘤细胞迁移到远端器官位点的方式来改变葡萄糖的代谢。下一步，研究人员将会检测是否恢复MSRA的表达会抑制胰腺癌转移到机体其它位点，遗传实验结果表明，这种方法是可行的，且目前研究人员正在探索如何利用这种“分子胶”系统来恢复类器官和小鼠模型中MSRA的表达。/ ~% e5 `. k- u: U9 ~: x" M! Z
被诊断为胰腺癌的患者通常需要接受新型辅助疗法，随后再进行外科手术切除，紧接着进行辅助治疗；从原则上来讲，在患者接受外科切除手术时恢复MSRA的表达应该会阻断肿瘤的扩散和复发。综上，本文研究结果表明，甲硫氨酸残基或能作为一种可逆的氧化还原开关来指导不同的信号结局，而MSRA-PKM2轴或许也能作为氧化还原生物学和癌症代谢之间的调节纽带，从而帮助控制肿瘤的转移。（生物谷Bioon.com）
& {- W+ y& E" U; w. [8 o$ M! O原始出处：
( H$ @+ K' ?) p8 ?6 r# r; a  A8 yDan He，Huijin Feng，Belen Sundberg, et al. Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis, Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.0055 Z* U# X# i3 C6 `" O
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