科学家们在人类衰老研究领域取得的重要成果！

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科学家们在人类衰老研究领域取得的重要成果！
2 P( r6 A$ B2 J& M" e来源：生物谷原创 2022-06-30 10:32
# V  b7 Q! l6 v# S4 M" |4 ^6 t衰老，相信是每个人都不可避免的一种生理性结局，然而，为了研究出抗衰老的秘诀，科学家们花费了大量精力，本文中，小编就对近期科学家们在衰老研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！9 U; D6 C* T) _' j5 Q8 d7 c
衰老，相信是每个人都不可避免的一种生理性结局，然而，为了研究出抗衰老的秘诀，科学家们花费了大量精力，本文中，小编就对近期科学家们在衰老研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！
0 ?9 ?$ x' ?+ Y7 |, \" r; T【1】Nature：科学家揭示人类机体衰老背后的细胞奥秘  o7 N0 I" x9 z  u( h& z9 C/ T
doi：10.1038/s41586-022-04786-y9 q0 Z9 {/ S  h8 p; ]7 O
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所等机构的科学家们通过研究发现，个体一生中在血液干细胞中缓慢积累的遗传改变很有可能是引发其70岁后造血功能发生巨大变化的原因，相关研究提出了一种关于人类衰老的新型理论。
% h# \& ~6 T& `& W6 T4 N1 u7 g所有的人类细胞在个体一生中都会获得一定的遗传改变，即所谓的体细胞突变，衰老很可能就是随着时间延续机体细胞发生多种类型的损伤以及损伤的积累引起的一种状态，其中一种理论认为，体细胞突变的积累会促进细胞逐渐失去功能性的储备，然而，目前研究人员并不清楚这种逐渐积累的分子损伤是如何转化为机体在70岁后器官功能发生突然恶化的。, J7 ?  D; ?% W3 B% o. z3 E
为了调查人类机体的衰老过程，研究人员对来自机体骨髓中的徐细胞的产生进行了研究，并分析了10名年龄从新生儿到老年人的个体，共对3579个造血干细胞进行了全基因组测序分析，并识别出了每个细胞中所包含的所有体细胞突变，同时研究人员还利用这一点来重建每名个体血液干细胞中的“家族树”，并首次揭示了血细胞之间的无偏见观点，以及这些关联在个体一生中是如何发生改变的。
& U5 e, E% l* p( Z5 a3 m8 F, k, t研究人员发现，这些“家族树”在个体70岁后会发生剧烈变化，65岁以下的成年人机体的血细胞产生自2万只10万个干细胞，每个干细胞的贡献量都大致相同；相比之下，70岁以上的个体机体的血液产生则非常不平等，在每个被研究的老年人中，一组会减少扩大的干细胞克隆（仅有10至20个），而其贡献了所有造血量的一半以上，这些高度活跃的干细胞在人类医生中会逐渐扩大，并由罕见的名为“驱动突变”的体细胞突变子集所引发。
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【2】JCSM：一种特殊的化合物或能促进机体健康衰老5 v! @7 s) e5 Q1 }! V$ h
doi：10.1002/jcsm.129829 I( V* w, B- ^, X
少肌性肥胖（Sarcopenic obesity）是一种高度流行的疾病，患者的生存率较低且医疗干预效果很低，研究人员认为，线粒体功能异常或会通过损伤细胞器的生物生成和质量控制，从而成为引发少肌性肥胖的主要发病机制。
+ t. l' q; p" u: x# G- n近日，一篇发表在国际杂志Journal of Cachexia， Sarcopenia and Muscle上题为“Mitochondrial uncoupling attenuates sarcopenic obesity by enhancing skeletal muscle mitophagy and quality control”的研究报告中，来自路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种新型化合物，其或能帮助肥胖老年小鼠减少机体脂肪体重、增加肌肉量和肌肉力量，还能减少年龄相关的炎症并增加机体的体育活动。5 A. ^7 n: h0 ~9 F0 _
文章中，研究人员首次发现证据表明，线粒体解偶联剂BAM15或能帮助预防少肌性肥胖，或减少与年龄相关的肌肉缺失并会伴随机体脂肪组织水平的增加。Christopher Axelrod博士说道，在患有肥胖的年轻人中，肌肉量的损失通常并不是一个问题，然而，随着机体年龄增长，这一情况或许就会发生改变；少肌性肥胖老年人群或许会遭受肌肉损失的加重，其通常会变得不那么活跃，因此往往会面临跌倒、中风、心脏病、生活质量下降和过早死亡的风险。
* E$ |/ V$ G0 ~. x- g+ D给予老年小鼠（相当于60-65岁的人类）BAM15或能抵消少肌性肥胖中常见的机体虚弱现象，而所有肥胖小鼠都会被喂食高脂肪饮食，尽管如此，给予BAM15的小鼠都会表现出体重下降、且变得更加强壮和活跃。通常情况下，当开始减肥时机体会失去肌肉，而在某些情况下，机体或许会失去更多肌肉，这项研究中，老年小鼠的肌肉质量或许会平均增加8%的比例，肌肉力量会增加40%，而机体的脂肪量则会减少20%以上。2 t' |$ s% B% E: ]/ _9 }
【3】Nat Aging：细胞再生疗法可以安全地逆转小鼠衰老! c0 z8 W/ M! I5 ?2 G0 o( P) |
doi：10.1038/s43587-022-00183-2
  i  W. w: ~7 A0 n6 l年龄可能只是一个数字，但这个数字往往会带来一些不必要的副作用，从骨质疏松、肌肉变弱到心血管疾病和癌症的风险增加。如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所和Genentech公司的研究人员证实他们可以通过将中老年小鼠的细胞部分地重置到更年轻的状态，安全有效地逆转它们的衰老过程。相关研究结果于2022年3月7日在线发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice”。
1 _  a6 t9 r+ `: V. q4 {论文共同通讯作者、沙克生物研究所基因表达实验室的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授说，“我们很高兴，我们可以在整个生命周期中使用这种方法来减缓正常动物的衰老。该技术在小鼠身上既安全又有效。除了解决与年龄有关的疾病，这种方法可能为生物医学界提供一种新的工具，通过改善不同疾病情况（比如神经退行性疾病）下的细胞功能和弹性来恢复组织和机体健康。”% ^+ Q+ }, S: u+ T4 ~* d
随着有机体的衰老，改变的不仅仅是它们的外在形象和健康；它们体内的每一个细胞都带有一个记录时间流逝的分子钟。与年轻人或年轻动物相比，从老年人或老年动物身上分离出来的细胞在其DNA上有不同的化学模式，称为表观遗传标记。科学家们知道，在成体细胞中加入四种重编程分子---Oct4、Sox2、KLF4和cMyc（也被称为“山中因子”）---的混合物，可以将这些表观遗传标记重置为其原始模式。这种方法让人们将成体细胞的发育时钟拨回，变成诱导性多能干细胞（ips）。0 H3 W, X% u2 g: t
【4】Nature：药物BGE-175逆转免疫衰老，有望阻止老年人死于COVID-194 _0 P4 N  ^4 V/ ]5 [
doi：10.1038/s41586-022-04630-3
# c  s9 T# F% |, v2 r免疫系统随着年龄的增长而退化，使COVID-19在老年人中特别致命---但迄今为止，没有任何临床可用的药物能解决这一关键风险因素。在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学等研究机构的研究人员发现一种能逆转免疫衰老（immune aging）的多个方面的口服药物---BGE-175（asapiprant）---能有效防止COVID-19小鼠模型的死亡，这表明该药物有可能用于保护在COVID-19大流行病中风险最大的老年患者。相关研究结果于2022年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19”。
( K! \8 ^3 j. z1 O; q在这项新的研究中，每日剂量的BGE-175（asapiprant）保护老年小鼠免受致命剂量的SARS-CoV-2，即导致COVID-19的冠状病毒。90%接受这种药物治疗的小鼠存活下来，而所有未接受治疗的对照组小鼠则死亡。BGE-175治疗是在感染两天后开始的，当时这些小鼠已经生病，这个时间范围与现实生活中的临床情况有关，患者只有在出现症状后才会接受药物治疗。这项研究中使用的小鼠模型密切反映了人类COVID-19的病理进展情况。这些作者构建出的SARS-CoV-2小鼠适应毒株引起的疾病具有人类COVID-19的许多特征：肺部气囊积液，免疫细胞广泛浸润肺部组织，以及高水平的促炎性细胞因子。
( x: q' E. H  x% {! G: f9 u/ ~BGE-175目前正处于2期临床试验中，以测试它是否能防止因COVID-19住院的老年患者的疾病进展和死亡。BGE-175正在由BioAge实验室进行临床开发。BioAge实验室是一家位于加州的生物技术公司，致力于通过靶向衰老的分子机制来开发治疗人类疾病和延长健康寿命的药物。
, R; C- L) Q# t4 }' z( z【5】AJPRICP：孕期压力或会导致后代心脏病的发生及衰老的加速！1 s* f; L5 g3 o! k
doi：10.1152/ajpregu.00201.2021$ D5 v) k0 l4 b
孕期经历压力的女性所生育的后代或许在后期生活中患动脉粥样硬化的风险会增加，但研究人员很少在动物模型中探索过这种机制。近日，一篇发表在国际杂志American Journal of Physiology-Regulatory， Integrative and Comparative Physiology上题为“Prenatal stress enhances atherosclerosis and telomere shortening in ApoE knockout mouse offspring”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，孕期压力或会损伤后代机体的主动脉，从而诱发动脉粥样硬化的发生并加速后代机体衰老。. D1 v( I! i* C% I* G4 }
此前研究结果表明，在怀孕期间遭受压力的女性所生后代或许在后期生活中面临着高风险的动脉粥样硬化（动脉中脂肪性斑块的堆积）和心脏病，此外，研究人员还发现，压力相关的基因或许在缩短机体端粒的过程中扮演着重要角色，端粒是染色体末端的帽状结构，其主要参与到了机体衰老的发生过程中，端粒的缩短是机体衰老加速的主要标志物。$ v$ V& ~) D6 f9 D
文章中，研究人员对在孕期经历压力的小鼠进行了相关研究，研究人员通过单独饲养雌性小鼠而不是与其伴侣一同饲养来给小鼠制造压力，并在其孕期期间将其短暂饲养于狭小的空间中，随后研究者证实，这些事件会对雌性小鼠造成一定的压力，他们注意到，相比同窝但并未隔离饲养的对照组小鼠而言，这些小鼠机体的皮质酮（压力激素）水平较高，当后代小鼠出生后，研究人员分析了在其后代成长为成年小鼠后期机体中的主动脉（机体最大的动脉）特征。6 ]7 Z2 k: i/ m: v
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【6】Aging Cell：纠正细胞中线粒体的功能或能预防机体衰老过程中肌肉的损失
: K4 N1 J/ v3 ]5 l/ g( ddoi：10.1111/acel.135839 ^; Z, T4 k$ ~$ T  W
衰老过程中肌肉质量和力量的丧失被称为“肌肉减少症”（sarcopenia），其影响着老年人群，同时该疾病也是一种机体退化的过程，常常会给患者带来福祉的减少以及对他人依赖性的增加；如今越来越多的研究证据表明，这种形式的肌肉萎缩症与机体的慢性炎症有关，但炎症是何时以及如何发生的，研究人员或许并不清楚。
" G5 ?0 m) N5 Z. _! b' t近日，一篇发表在国际杂志Aging Cell上题为“Coordination of mitochondrial and lysosomal homeostasis mitigates inflammation and muscle atrophy during aging”的研究报告中，来自西班牙巴塞罗那科学技术学院等机构的科学家们通过研究发现，促进肌肉萎缩症的炎性过程或许与细胞中损伤线粒体的积累有关，同时研究人员还描述了与受损线粒体清除相关的BNIP3蛋白的水平增加如何更好地与肌肉衰老直接相关。
; W* j! l- g& m8 S4 J( T) U) Y研究者David Sebastián说道，如果BNIP3的水平在老龄人群机体中较低时，就会有更多的损伤线粒体积累并诱发机体的炎性过程，从而就会引发肌肉萎缩症发生；目前研究人员并不清楚为何有些人群机体中的BNIP3水平较高，而其他人机体中BNIP3的水平较低。这项研究中，研究人员利用培养的细胞、小鼠模型以及来自年轻人和老年人机体中的样本进行了相关研究。
( b# q* S. ~5 C【7】Science子刊：表达一种长链非编码RNA可对抗骨骼肌衰老4 c. w% `$ ]- _1 S
doi：10.1126/scitranslmed.abc7367, g" a) t: Z& J
在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院、挪威科技大学和丹麦哥本哈根大学等研究机构的研究人员研究了运动对骨骼肌中非编码RNA基因的分子影响。他们发现了长链非编码RNA (lncRNA) “CYTOR”，并研究了它在啮齿动物骨骼肌、线虫和人类细胞中的作用。相关研究结果发表在2021年12月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging”。
0 C6 t/ g8 Q8 I+ x! U) p骨骼肌在运动时显示出显著的可塑性，但同时也是我们受衰老影响最大的器官之一。人类骨骼肌衰老的特点是，老年人每年估计损失约1%的肌肉质量和约3%的肌肉力量，从而导致衰老过程中累计净损失>30%的肌肉质量。肌少症（sarcopenia）进一步加剧了这一过程。肌少症是一种退行性疾病综合征，在我们的老龄化社会中，它的发病率预计将大大增加。
& V5 R1 F/ @: Z. O这些作者发现lncRNA CYTOR的表达可被运动诱导，但在啮齿动物和人类骨骼肌衰老过程中会下降。通过使用多种遗传工具抑制或重新表达衰老肌肉中的lncRNA CYTOR，他们发现CYTOR增强了成肌分化（myogenic differentiation），特别是有利于快速收缩的成肌命运。研究者Martin Wohlwend指出，“我们对这一发现特别感兴趣，因为众所周知，快缩肌纤维在衰老后会退化。因此，我们假设非编码RNA基因疗法可以为衰老肌肉带来好处。”事实上，CRISPR介导的Cytor在老年小鼠骨骼肌中的重新表达，改善了肌肉形态和肌肉功能。- p* q% i8 R# C7 j
【8】Cell Rep Med：吃石榴抗衰老？石榴的天然代谢物可提高肌肉力量和运动体能
; ~4 G* m* ]7 q% z% zdoi：10.1016/j.xcrm.2022.100633
4 f" l5 Z8 c' @* j8 b( A  s肌肉质量和力量随着年龄的增长而逐渐下降是不可抵抗的自然规律，但饮食和锻炼等环境因素则可影响其下降的速度和趋势。不过截至目前，还没有有效的干预措施来对抗与年龄相关的肌肉衰退。虽然说运动和营养膳食是预防和管理与年龄相关的肌肉健康下降和代谢性疾病的主要干预措施，但一定强度的锻炼需要长期的坚持，而这却很难维持尿石素 A（Urolithin A，UA）是源于膳食的菌群衍生代谢产物，可激活线粒体自噬，在动物模型中具有改善衰老动物的肌肉健康的作用。UA 是鞣花丹宁、多酚化合物的代谢产物，这种前体很容易获得，在自然界中几乎是无处不在的。常见的富含鞣花酸和鞣花单宁的食物包括石榴、树莓、蓝莓、核桃等。1 S9 v1 H* t9 `7 t' n8 w
UA 也已被证明在衰老和疾病的临床前模型中具有诱导损伤线粒体自噬功能。另外，从临床转化的角度来看，久坐的老年人口服 UA 4 周后，能显著增强骨骼肌中线粒体基因的表达，从而达到改善细胞健康的目标。& K5 n0 Y% X' p- p/ G3 i
2022年5月17日，来自瑞士的一个科研团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 发表了题为：Urolithin A improves muscle strength， exercise performance， and biomarkers of mitochondrial health in a randomized clinical trial in middle-aged adults 的研究论文，这项研究旨在探索长期口服补剂 UA 对人体肌肉强度的维持和线粒体健康的影响。
' d/ n& ]. b. T: i. ?  _研究结果表明，摄入 UA 后肌肉力量能够得到显著改善，有氧耐力、耗氧量和身体性能等有所提高，但无统计学意义。此外，UA 还可显著降低血浆酰基肉碱和 C 反应蛋白水平，表明机体的线粒体利用效率更高，整体炎症水平有显著减轻。: Q% T1 `% Q" |

& ?9 ~% Y& _3 U! r2 m图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe7365
! C% T* }" l" L. B1 e3 b* H【9】Science：抗衰老饮食真能有效延长人类的寿命吗？
' }1 Z& T+ `  d0 Adoi：10.1126/science.abe7365
0 u' B; [4 o& Z+ x近一个世纪以来，人们都知道，热量限制（Caloric restriction）能延长实验动物的寿命并减缓机体衰老相关的病症；最近，研究人员描述了一种替代的抗衰老饮食模式，同时提供了新的机制见解以及潜在的临床应用，这些方法包括间歇性禁食、模仿禁食的饮食、生酮饮食、时间限制的饮食模式、蛋白质限制饮食以及特定氨基酸的饮食限制等。
% S5 V9 k' i6 G: q近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Antiaging diets： Separating fact from fiction”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究对抗衰老饮食的有效性相关研究进行了综合性的分析，他们发现几乎没有任何证据表明这种抗衰老饮食有效；这篇报告中，研究人员详细描述了他们的研究工作以及他们所揭开的一些谜题。
' m! P7 ^0 N5 V4 g2 n$ }" u! S近年来，抗衰老饮食、个别食品和补充剂已经变得非常流行了，研究者认为，部分研究结果或许是通过对动物研究所得到的；但与此同时还应注意到的是，很少有研究去分析是否食品和饮食制造商的说法是真的，或者其在动物机体中得到的研究结果是否与人类有关。这项研究中，研究人员就找到了已经发表的相关研究报告，旨在阐明其中有哪些细节是并未被研究过的，以及研究人员发现了什么样的研究结果。
2 A: ~# y+ D7 N9 L+ @【10】Nature：衰老的“罪魁祸首”竟是核糖体？
/ ~! e6 b- n  A! w7 s) edoi：10.1038/s41586-021-04295-4
4 l$ e  _6 K# N; n) F% ]衰老是每个人都无法避免的“宿命”，它通常伴随着细胞适应性的下降以及蛋白质功能的丧失。许多与“衰老”相关的疾病——比如阿尔茨海默症和帕金森——都是由蛋白质聚集（protein aggregation）所引起的，而“蛋白质聚集”则是蛋白质错误折叠的结果。为了打开这一“黑匣子”，美国斯坦福大学（Stanford University）的研究团队将目光聚焦于细胞内蛋白质的“合成机器”——核糖体*（ribosome），并假设衰老过程中蛋白质翻译效率的改变可能与蛋白质稳态的崩溃有关，即将“衰老如何导致蛋白质聚集”这一问题追溯到核糖体产生新生蛋白时的年龄依赖性损伤（age-dependent impairment）——简单地说，就是年龄是如何影响核糖体功能的。7 L( \7 n9 I4 Q- P6 O
根据中心法则（Central Dogma），蛋白质的翻译（Translation）过程发生在核糖体，其功能是以mRNA为模板，将遗传密码转换成氨基酸序列，并将氨基酸单体组装成长链的蛋白质聚合物。1月19日，该团队的研究成果被在线发表在《自然》（Nature）期刊。他们认为，造成该现象的原因是由于核糖体“消极怠工”，令产生蛋白质的细胞装配“流水线”减慢或停滞，从而引发一系列的“滚雪球效应”，导致错误折叠的蛋白质越来越多，细胞功能由此受损。我们都知道，只有肽链折叠正确，蛋白质才能正常发挥其功能，并在细胞环境中保持可溶性；相反，错误折叠的蛋白质往往会相互粘连，这不仅会导致其功能失效，还会产生有毒的聚集物。（生物谷Bioon.com）
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