张钊/王露合作揭示逆转座子启动先天免疫系统以长期抵抗外源病毒入侵的新作用

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Nature Genetics：张钊/王露合作揭示逆转座子启动先天免疫系统以长期抵抗外源病毒入侵的新作用
; {+ T' H* u8 p8 F8 l: z来源：生物世界 2022-11-21 18:47. E9 z9 k( p+ p( a
这种现象不仅仅存在于果蝇中，研究发现在人的胚胎发育—8细胞到囊胚—的过程中也存在特定时期的逆转座子激活
% f2 R3 i: r* W+ ?3 f逆转座子几乎存在于所有真核生物的基因组中并且在基因组中的占比极其丰富。就人类而言，逆转座子占据基因组的比例高达38%。逆转座子激活后，其表达的mRNA、蛋白以及反转录生成的cDNA对机体往往是不利的，可潜在的引起神经退行性疾病和癌症；此外，逆转座子转座会引起DNA损伤、基因突变以及基因组不稳定，不仅仅会导致不育还可能驱动衰老进程。所以，研究者往往认为逆转座子激活对生命体是有害的。, q: M8 x4 S2 n( ?9 v% @( p. w
虽然机体已经进化出了非常精细的调控机制去沉默逆转座子的活性，但是逆转座子仍然有可能在生命发育的特定时期或者特定的组织中被激活，并且这种生理条件下的逆转座子激活有可能赋予物种新的生理功能。: L, B, Z' y5 \1 L
2022年11月18日，美国杜克大学药理学及癌症生物学系张钊实验室联合中国科学院生物化学和细胞生物学研究所（分子细胞科学卓越创新中心）王露实验室，在 Nature Genetics 期刊发表了题为：Retrotransposon activation during Drosophila metamorphosis conditions adult antiviral responses 的最新研究成果。+ I- l, X) d6 ~- R1 l5 p
该研究系统性的建立了在体细胞中检测逆转座子转座的工具，实现了在单细胞水平实时跟踪逆转座子的跳跃事件，借此揭秘了特定发育时期中逆转座子的激活可以启动宿主先天免疫系统以长期抵抗外源病毒入侵的重要作用，为研究逆转座子潜在的生理功能提供了新的方向。+ |( j2 e- T6 ~
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张钊课题组长期以来一直致力于研究逆转座子的跳跃事件，课题组在研究转座子在生殖系统中的调控的同时（Lu Wang et al., Cell, 2018; Sunjing Moon et al., Dev Cell, 2018），也致力于探索其在体细胞中的功能。
7 G8 D: p/ V# v8 E; {在该研究中，课题组首先以果蝇为模式动物建立了在体细胞中追踪转座子跳跃的新系统。果蝇是变态发育的昆虫，依次经历卵期、幼虫期、蛹期和成虫期。在蛹期，果蝇会进行变态发育（metamorphosis），此期间体细胞组织首先会退化，然后重建新的体细胞组织。有趣的是，此项研究通过实时追踪mdg4逆转座子在体细胞组织发育过程中的活性和跳跃事件，发现mdg4能够特异性的在蛹期激活，并且仅仅在新生的体细胞中发生跳跃。这种生理条件下逆转座子在特定时期的激活和转座预示着mdg4可能对果蝇的发育起到了特定的功能。
- e7 n/ W8 s" }4 t' `( c固有的先天免疫系统是一道非常关键的抵抗外源病菌入侵，从而保护机体存活的天然屏障。该系统高度保守的存在于从酵母到植物以及动物中。尽管先天免疫系统不会像获得性免疫系统产生极其高效的免疫记忆力，但是研究表明，先天免疫系统在受到一种病菌感染后会对下一次的病菌感染表现出更好的保护作用。
% l* I: |: m6 M; O% U  \( g在该研究中，结果表明mdg4特异性的在蛹期激活能够通过活化NF-κB 蛋白Relish的抗病毒功能，以启动宿主的先天免疫系统，从而保护成年果蝇抵抗外源病毒入侵。mdg4的激活可以促进Relish的切割和入核效应，从而增强先天免疫系统的相关基因表达。有趣的是，该研究表明仅仅只有蛹期的mdg4激活才可以激活先天免疫系统，以达到长期抵御外源病毒的作用。5 g/ k- A' x! f$ q

5 |8 Q% R+ F" w* r- m' F* d总之，该研究通过实时跟踪逆转座子在体细胞发育过程中的跳跃事件，发现宿主利用特定时期逆转座子的激活而启动先天免疫系统以保护自己抵抗外源病毒的入侵。从进化角度而言，虽然宿主和逆转座子之间的军备竞赛没有停息。但是在行使某些生理功能方面，宿主对逆转座子成功的实现了“敌为我用”。生理条件下逆转座子的激活不但不会对宿主产生有害作用，反而会有利于宿主发挥特定的功能。( j4 y6 G5 J( n+ s7 B/ [9 z
这种现象不仅仅存在于果蝇中，研究发现在人的胚胎发育—8细胞到囊胚—的过程中也存在特定时期的逆转座子激活；这种特定时期逆转座子的激活和功能在进化上可能存在保守性，值得我们深入研究。而转座子研究必将能够在不久的将来给我们带来更多的新的“惊喜”。' s/ L$ b- k: Q+ ~
王露和张钊课题组的Lauren Tracy为共同第一作者，王露和张钊为论文共同通讯作者，该研究得到了张钊组的苏为佳博士、杨斧博士、王露组的冯煜以及麻省大学医学院的Neal Silverman博士的大力支持。! B8 y7 K+ W+ u$ @) h

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