《细胞》：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？

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《细胞》：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？
; h  S: Q, E  O$ @  X+ s来源：奇点糕 2022-12-09 17:054 |9 _1 k, G& g
性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为A
8 g2 }" k/ p: p5 X' }" h阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，随着人口老龄化，AD患者人数越来越多，现有研究显示，女性患AD的风险约为男性的两倍[1]。, l* J- R/ a# U- c6 U) b9 R" t
造成此性别差异的因素一直存在争议。有观点认为，可能是因为有更多的女性活到老年，使得女性患者绝对数自然大于男性[2]。但是，也有研究指出女性特有的激素变化是其具有AD高风险的原因之一[3]。
1 i: O; w) L) a, c8 `截至目前，女性高易感AD的分子机制尚未得到阐明。最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在著名期刊Cell上发表重要研究成果[4]。该研究提出了X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11（USP11）可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了tau蛋白的病理性聚集。8 A  {, ]# |, T+ z* S
更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而改善认知障碍。) @1 j) p8 d4 @7 d
若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白病理的易感性。这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。3 I: `5 B6 q: ~* w6 [9 h( _0 _

3 z! S( t/ K0 ^3 F/ x) K论文首页截图& q; h7 i) t* U# i
让我们看一下这项研究是如何展开的。
8 ^: U# @& ^- w+ Otau蛋白的聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化[5-8]。其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路来完成tau蛋白的清除[9]。
  R* w5 C) K& H5 G一旦tau蛋白的清除过程遭到破坏，那么它就会在神经元内发生病理性聚集，进而导致神经元的破坏。
9 |3 T$ q5 u: w6 ^6 b, f事实上，人类基因组编码大约100种去泛素酶（DUBs），其中近一半是泛素特异性肽酶（USPs）[10]。为了研究USPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能性小干扰RNA （siRNA）筛选，确定了tau 蛋白的两个阳性调控因子USP13和USP11。" a; Q: B! y' D$ s# {4 _/ R
鉴于USP11位于X染色体上，所以研究人员提出假设，USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。
* {7 o! w+ s1 j( r5 n! L  G研究人员通过细胞转染技术发现， USP11的过表达显著增加了不溶性tau蛋白（神经元纤维缠结的主要成分）而未改变可溶性tau蛋白。这表明USP11促进了tau蛋白的不溶性和病理聚集。9 N+ c. h# d6 H4 r: b) D7 F6 c

3 c9 ?  x! }; \9 m( [9 OA-B：USP11促进tau蛋白的不溶性/ K! \2 J; a9 p3 ]- ]
C：USP11增加tau蛋白的病理聚集, \1 `7 f7 P. p# H; o
当研究人员将USP11加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除赖氨酸254外，几乎所有的泛素结合物都从tau蛋白中去除。这也证实了USP11可以去除tau蛋白泛素结合物导致去泛素化。8 U! O: A0 i" F, X0 d! m
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USP11去除tau蛋白泛素结合物
. Y2 {' n3 q2 E在胚胎发育早期，女性有一条X染色体具有转录活性而另一条将失活。然而，有意思的是，有研究曾指出USP11可以逃避这种失活[11-12]。这也就意味着，相对于男性而言，USP11会在女性中存在过表达的现象。/ f. z. H0 y" m% O5 S% x
事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实比男性更高一些( r2=0.5759，P<0.0001)，在多元线性回归分析后，此结果仍有意义。这说明USP11的累积可能是女性tau蛋白病理的驱动因素。
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E-F：USP11与女性tau蛋白病理强相关
. Z- j% ]+ x6 \+ f5 ]  x接下来，研究人员在小鼠中敲除usp11来验证对tau蛋白病理的清除影响。- L& w5 r" E7 F: v
结果发现，与未敲除usp11的雌鼠（tauP301S）相比，敲除usp11的雌鼠（tauP301S;usp11-/-）大脑中，不溶性的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少了50%左右。虽然tauP301S;usp11-/-雄鼠的不溶性tau蛋白也有所减少，但其清除效应不及雌鼠。( Q! ?  f' ?, H8 D3 C
研究人员进一步对5个月大的雌鼠脑切片进行了电生理记录，来验证USP11的敲除对突触间连接强度的调节影响。
# }! ^0 d; }7 e4 L7 ^/ c/ i研究人员通过双脉冲易化（PPF）和长时程增强（LTP）实验发现，tauP301S雌鼠的场兴奋性突触后电位（fEPSP）比值显著降低，且tauP301S雌鼠脑切片在1小时内LTP严重钝化。2 r6 \) W. }  O* j" i
然而，tauP301S;usp11-/-雌鼠表现出的fEPSP比值与LTP的诱导和维持是正常的。这表明usp11的敲除可恢复突触可塑性，从而改善认知障碍。! ?4 e. X* z6 K/ j9 W
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C：5月龄雌鼠PPF的定量分析/ a1 }/ ^9 N7 q. ?  ?3 O# G8 Q4 @  R
D：5月龄雌鼠LTP的定量分析) L- J* l- }8 a1 Q4 h! ?% K/ h  B
最后，研究人员通过水迷宫的获得性训练和探查试验发现，与tauP301S雌鼠相比，tauP301S;usp11-/-雌鼠发现隐藏平台的时间明显更短，进入靶区平台的时间也更短，空间记忆能力增强，这说明usp11的敲除可以改善雌鼠的空间记忆障碍。然而，usp11的敲除对雄鼠的空间记忆改善意义不大。
' A( j: m4 ^% `6 e- J; d( M总的来说，性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为AD女性患者的治疗提供一个新的方向。4 D, c( B5 r4 ^! E4 z
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