Nature Genetics：清华大学刘念团队发现转座子LINE-1转录选择性激活远程基因表达

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Nature Genetics：清华大学刘念团队发现转座子LINE-1转录选择性激活远程基因表达
& S  o+ s7 f7 y" Q8 d来源：生物世界 2024-06-11 09:53
8 m+ u; P9 M1 e! Y& `& H# {该研究提供了功能多样的LINE-1表达调控因子，发现并验证了LINE-1 5' UTR作为增强子在早期胚胎发育阶段通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用激活基因表达。2 _6 r) ?; W9 H# X% J# }1 n8 z
清华大学生命学院刘念团队在 Nature Genetics 期刊发表了题为：LINE-1 transcription activates long-range gene expression 的研究论文。
) ^. M2 [/ Y) g5 Y9 Q该研究提供了第一个关于LINE-1表达调控的全基因组筛选结果，系统性的鉴定并验证了LINE-1作为增强子的功能和作用，揭示了LINE-1在长程基因激活中的广泛影响，并阐释了LINE-1转录如何帮助植入前胚胎中ZGA过程的成功进行，深化了我们对LINE-1表达在哺乳动物发育和疾病中的调节和功能作用的理解。
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刘念课题组长期从事逆转录转座子调控和功能研究。在之前的工作中，系统鉴定了LINE-1转座过程的调控因子（Liu et al. Nature 2018），并发现LINE-1可以作为拓扑结构域边界（Hong et al. Molecualr Cell 2024）: T& U$ S9 Y# n$ ^& u7 h
这项研究利用LINE-1 5'UTR驱动的报告基因在人类细胞中进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定了171个LINE-1表达抑制因子和332个激活因子。这些调控因子参与功能多样的调控通路。有意思的是，很多的LINE-1表达调控因子与增强子调控和功能相关（KMT2D、CTBP1、METTL3、METTL14等），这提示LINE-1可能具有增强子活性。通过系统挖掘全基因组自转录活性调控区测序（STARR-seq）数据，研究团队发现LINE-1 5'UTR具有增强子特征，可以通过不依赖其位置或方向的方式激活基因表达。
8 k+ ^' M, u; ^( C( q刘念团队进一步揭示了LINE-1在哺乳动物早期胚胎发育中的生物学功能。他们发现，LINE-1在小鼠早期2细胞阶段就开始表达，并且与minor ZGA基因（如Obox4、Zscan4等）接触并激活。抑制LINE-1转录或敲除LINE-1 RNA都能显著降低ZGA基因的表达，并阻碍小鼠胚胎发育在2-4细胞阶段。有趣的是，与恒河猴相比，人类基因组中特异存在的、进化上较年轻的LINE-1 PA1-5元件显著增强了人早期胚胎中ZGA基因的表达，说明LINE-1在基因组上的持续插入已经改变了灵长类动物ZGA基因表达的调控网络。由于LINE-1的活跃转座使其仍在人基因组中扩增，因此LINE-1可能在人类基因组中持续增添新的顺式DNA调控元件，进而影响着人类的多种疾病和发育过程。7 u* I! ~. U# @$ ?1 }2 R2 Y& u( O

' ?# z2 G& [8 N图1. L1的转录水平被功能多样的基因所精密调控，也决定着L1选择性地接触并激活远程基因表达的功能，影响着早期胚胎发育中的ZGA，也可能影响衰老、癌症和神经系统性疾病等（左）。L1转录激活了小鼠早期胚胎发育中的第一波转录行为（minor ZGA）（右）6 ?# B# m6 q: D7 c
总而言之，该研究提供了功能多样的LINE-1表达调控因子，发现并验证了LINE-1 5' UTR作为增强子在早期胚胎发育阶段通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用激活基因表达。该工作为研究LINE-1的调控网络提供了丰富的资源，揭示了LINE-1表达调控的复杂性和多样性；解释了为什么LINE-1在胚胎发育过程中被激活，为理解LINE-1在基因组中的功能提供了新的视角。% h& v( B# A) Z1 {
清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心刘念副教授为论文通讯作者。清华大学生命科学学院2019级博士生李秀峰、博士后别路垚、CLS项目2016级博士生王洋（已毕业）、博士后洪雅强为论文共同第一作者。研究得到了清华大学生命科学学院颉伟教授、孟安明教授，清华大学医学院沈晓骅教授、郗乔然副教授，清华大学生命学院实验动物中心常在、张静的大力帮助。研究得到清华-北大生命科学联合中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华大学自主科研计划、北京生物结构前沿研究中心、本源公益基金等的支持。, c9 X: S  j5 t  L( Q

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