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《自然》:破解50年谜题!大脑吸收蛋黄中胆碱的转运蛋白,终于找到了

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发表于 2024-7-9 23:19 |显示全部帖子
《自然》:破解50年谜题!大脑吸收蛋黄中胆碱的转运蛋白,终于找到了
. ?4 X  b: R# f3 Y9 h' a9 \9 k来源:奇点糕 2024-07-09 10:28
  m3 \; y$ ]+ AMancia团队这项研究首次确定了大脑吸收胆碱的关键转运蛋白,破解了困扰学界长达半个多世纪的谜题。这一发现也为靶向大脑药物的开发,提供了新思路。+ |9 m5 m. J( o/ h. Y* c5 ?. w5 H1 S
前不久,由美国哥伦比亚大学Filippo Mancia和Rosemary J. Cater,以及加州大学旧金山分校Thomas Arnold领衔的研究团队,在顶级期刊《自然》上发表了一篇重磅研究论文[1],解开了这个困扰科学家长达50多年的学术问题。
" V$ j) W4 B) }( u( y* o1 c研究人员首次发现,主要协同转运蛋白超家族转运蛋白FLVCR2,是血脑屏障中主要的胆碱转运蛋白,大脑吸收的大部分胆碱都是通过FLVCR2完成的。他们还借助冷冻电镜,探索了FLVCR2转运胆碱的过程。" X7 [3 K% R% \3 n( \9 C
这一转运蛋白的发现,意义不仅仅在于发现了大脑吸收胆碱的机制,它还意味着日后可以借助于这个吸收过程,开发更多可以进入大脑的药物。4 G) x4 o- y& s% A8 U! K3 A
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▲ 论文首页截图% m  l: J/ Y1 a" k
近20年来,科学家一直在寻找胆碱的潜在转运蛋白,但是迄今为止,可以确定的胆碱转运蛋白只有两个,一个是几乎只在胆碱能神经元中表达的ChT(又称SLC5A7)[2];另一种是近两年确定的FLVCR1,它在大多数细胞类型中都有表达,但在脑内皮细胞中表达量却不高[3-5]。
9 M5 S% u* V# O$ L1 B! N8 E从名字上就可以看出,FLVCR1和FLVCR2可能是“一家人”,不过二者其实是近亲,同源性仅为55%。与FLVCR1不同,FLVCR2主要在血脑屏障的内皮细胞中表达。虽然有一些研究发现FLVCR2对脑血管生成和大脑正常发育至关重要,但是FLVCR2的真正生理功能仍不为人所知。  n, B) g* g6 S( L' j6 n
FLVCR1的胆碱转运蛋白身份在2023年被揭示之后[3,4],近亲FLVCR2的功能也就呼之欲出了。Mancia团队很快就基于小鼠模型证实,FLVCR2确实只存在于所有脑血管节段(动脉、毛细血管和静脉)的内皮细胞中。
1 v4 q: {/ k3 F( r; d% T而且FLVCR2在脑内皮细胞质膜的两侧都有表达,其中管腔那一侧的细胞膜表达水平相对较高。他们在成人大脑中也发现了类似的分布。从表达部位上来看,FLVCR2确实处于将胆碱从血液吸收进大脑的理想位置。
1 @5 f; U& k; g2 e- e& ?/ d8 O% u8 w - [& c2 t; v% ]) E
▲ FLVCR2的空间分布
+ j4 T" y+ z% M0 [接下来就是探索FLVCR2究竟能不能转运胆碱了。/ o( F) r2 T/ x
Mancia团队开发了FLVCR2编码基因Flvcr2被条件性敲除的小鼠模型(Flvcr2-cKO),然后观察被放射性标记的胆碱在体内的吸收情况。结果很明显,在脑血管密度、形态和屏障功能完好无损的情况下,基因缺失小鼠大脑吸收胆碱显著减少。2 X% Y6 \; |2 T: `8 v
基于体外细胞系的研究也证实了上述发现,所有的证据都表明,FLVCR2确实是血脑屏障中的胆碱转运蛋白,负责大脑对胆碱的吸收。此外,FLVCR2在碱性条件下(pH值7.5以上)比在酸性条件下(pH值7.5以下)更容易结合胆碱。6 P7 w- K1 N; J, E% B  l

. R& P7 {; ]/ ]; N% p5 y▲ 血脑屏障中FLVCR2的示意图
8 f7 t  Y( @* [% p9 \0 {$ X" H- B在研究的最后,Mancia团队借助冷冻电镜,研究了FLVCR2转运胆碱时,二者之间的相互作用位点。
- B' v+ a" M" z) E6 n) r简单来说,作为主要协同转运蛋白超家族的一员,FLVCR2转运胆碱的过程与其他转运蛋白转运底物类似。当胆碱要穿过血脑屏障时,FLVCR2会打开内皮细胞血管腔一侧,闭合胞内一侧;随后胆碱进入腔内与特定位点相结合,引起FLVCR2构象变化——胞内一侧打开的同时,胞外一侧关闭,并完成胆碱的运输。$ [, b, e/ g8 @6 f
关于这一过程,在Mancia团队的论文见刊的3周之后,由德国马克斯·普朗克生物物理研究所Schara Safarian、Di Wu和Gerhard Hummer,以及新加坡国立大学Long N. Nguyen领衔的团队,在《自然》上发表的另一篇研究成果,更详细地揭示了FLVCR2转运胆碱的过程[6]。9 `: I% L  R# ~- Y( x9 y% e% l

! i, _) l7 l0 a* F  F▲ FLVCR2转运胆碱的过程[6]
2 P2 E0 m) `, R$ w总的来说,Mancia团队这项研究首次确定了大脑吸收胆碱的关键转运蛋白,破解了困扰学界长达半个多世纪的谜题。这一发现也为靶向大脑药物的开发,提供了新思路。
# u/ j$ O! y; |; N( R# I此外,这个研究还提醒我们,要多吃富含胆碱的食物(如鸡蛋、蔬菜、肉类、坚果和豆类等),毕竟大脑非常需要胆碱,而且还为此准备了一套专门的吸收系统。% B, V+ M" K! P! U
参考文献:
, C/ w- |( p9 t[1].Cater RJ, Mukherjee D, Gil-Iturbe E, et al. Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2. Nature. 2024;629(8012):704-709. doi:10.1038/s41586-024-07326-y4 }3 r+ [* b0 `3 t! C
[2].Okuda T, Haga T. High-affinity choline transporter. Neurochem Res. 2003;28(3-4):483-488. doi:10.1023/a:1022809003997
! d( N, Y4 ~/ E" g[3].Kenny TC, Khan A, Son Y, et al. Integrative genetic analysis identifies FLVCR1 as a plasma-membrane choline transporter in mammals. Cell Metab. 2023;35(6):1057-1071.e12. doi:10.1016/j.cmet.2023.04.0036 ^9 [/ c+ w3 M) d6 A
[4].Tsuchiya M, Tachibana N, Nagao K, Tamura T, Hamachi I. Organelle-selective click labeling coupled with flow cytometry allows pooled CRISPR screening of genes involved in phosphatidylcholine metabolism. Cell Metab. 2023;35(6):1072-1083.e9. doi:10.1016/j.cmet.2023.02.0140 v; c; a1 N* o  g: J1 z
[5].Son Y, Kenny TC, Khan A, Birsoy K, Hite RK. Structural basis of lipid head group entry to the Kennedy pathway by FLVCR1. Nature. 2024;629(8012):710-716. doi:10.1038/s41586-024-07374-40 A. B& h6 ^4 b6 P( E7 y1 Q
[6].Ri K, Weng TH, Claveras Cabezudo A, et al. Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans. Nature. 2024;630(8016):501-508. doi:10.1038/s41586-024-07444-7
9 @: S4 S6 N0 m$ T/ c2 x5 }5 u: X4 O- P0 b: g* ^7 _; R* V
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