研究发现FTO调控ELK3介导的代谢重编程并作为T细胞白血病的独特治疗靶点

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Sci Adv：武汉大学刘胡丹/卿国良等合作发现FTO调控ELK3介导的代谢重编程并作为T细胞白血病的独特治疗靶点2 Z0 E: c6 J9 I, o7 r/ ]
来源：iNature 2025-06-08 16:100 L: l+ q* F9 c* W. a
本研究系统分析了原发性T-ALL样本中m6A修饰酶相关基因，发现去甲基化酶FTO与ALKBH5在转化胸腺细胞中表达升高，提示RNA m6A去甲基化在T细胞白血病发生中起重要作用。0 V  F+ {2 r) J$ H7 {  K
理解N6-甲基腺苷（m6A）——这一mRNA中最主要的内部修饰的调控机制，有助于开发针对人类癌症的潜在治疗策略。虽然m6A去甲基化酶FTO和ALKBH5在多种癌症中的关键作用已得到公认，但它们在淋巴细胞白血病中的影响尚不明确。# N) q6 ]% x/ F& J, A
2025年5月28日，武汉大学刘胡丹、卿国良及苏州大学赵云共同通讯在Science Advances在线发表题为“FTO regulates ELK3-mediated metabolic rewiring and represents a unique therapeutic target in T cell leukemia”的研究论文。该研究以T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）为模型系统，发现FTO是T细胞白血病中独特的治疗靶点。% G/ p# c6 \% t) v
基因敲除实验表明，特异性敲除FTO（而非ALKBH5）可显著抑制白血病的发生与进展。机制分析揭示，FTO通过m6A依赖性方式增强ELK3 mRNA的稳定性。升高的ELK3进而转录激活糖酵解相关基因的表达。通过药物抑制FTO可降低ELK3表达水平、阻碍糖酵解过程，并表现出显著的抗白血病效果。本研究阐明了FTO在T-ALL中的关键作用，揭示了FTO-ELK3轴是白血病发生过程中的关键调控节点，从而为开发选择性FTO抑制剂治疗T-ALL提供了理论基础。
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T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种致命的侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征为未成熟胸腺细胞的异常增殖，可累及儿童及成人患者。尽管通过强化多药联合化学治疗方案已使儿童患者总生存率（OS）达到80%，但该疗法常伴随显著的短期与长期副作用。而成人T-ALL患者因治疗相关毒性更高，其总生存率不足50%。相当比例患者面临疾病复发的挑战，其中化学治疗耐药病例预后尤为不良。这些临床难题凸显了实施靶向治疗的迫切需求。分子遗传学分析与测序研究已鉴定出参与T-ALL发展的遗传学异常，但目前临床获批的靶向治疗方案仍十分有限，这要求我们更深入理解其分子发病机制以开发有效治疗策略。
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2 ?* I- @. ^" v$ N6 w模式机理图（图片源自Science Advances）* I- B9 `( s# [& }6 j6 g4 j
N6-甲基腺苷（m6A）是信使RNA（mRNA）中最主要的内部修饰，可在转录后水平调控基因表达。该修饰由甲基转移酶样蛋白3（METTL3）-甲基转移酶样蛋白14（METTL14）-Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）甲基转移酶复合物催化形成，并可被去甲基化酶alkB同源蛋白5（ALKBH5）或脂肪质量与肥胖相关蛋白（FTO）可逆性去除。这种修饰通过影响RNA代谢的多个环节（包括调控mRNA稳定性及翻译效率）在决定修饰后RNA分子命运中起关键作用。因此，RNA m6A修饰被视为重要的基因表达表观遗传调控机制，参与包括肿瘤在内的多种病理生理过程。现有实验证据表明，m6A整体丰度及甲基化酶/去甲基化酶表达水平在人类肿瘤中普遍失调，这些因素对肿瘤发生发展至关重要。然而，m6A调控因子在T-ALL中的功能意义尚未明确。
: V$ ?# L/ n5 T  }( a9 H本研究系统分析了原发性T-ALL样本中m6A修饰酶相关基因，发现去甲基化酶FTO与ALKBH5在转化胸腺细胞中表达升高，提示RNA m6A去甲基化在T细胞白血病发生中起重要作用。为验证该假说，我们采用T细胞特异性基因敲除小鼠模型（缺失Fto或Alkbh5）构建NOTCH1驱动的T-ALL，发现白血病发生严格依赖FTO——敲除FTO（而非ALKBH5）可显著阻断T-ALL的起始与进展。多组学整合分析鉴定出ELK3作为FTO关键下游靶标：FTO介导的ELK3 mRNA m6A去甲基化可增强其稳定性，导致ETS结构域蛋白ELK3水平升高，进而激活糖酵解相关基因（如磷酸甘油酸激酶1（PGK1））的转录，最终促进T-ALL糖酵解过程。鉴于多种FTO抑制剂已进入临床研究阶段，本研究提示这些小分子药物或可应用于T细胞白血病治疗。6 v9 H/ M  n6 w6 ~4 `6 T$ \5 J
原文链接：. e( i! z( A8 G6 P0 O
https://doi.org/10.1126/sciadv.adq3052
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