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作者：徐帆 陈建敏 张晓作者单位：成都医学院，1.03级药学本科班；2.实验技术教研室，成都 610083
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【摘要】 细胞移植治疗脊髓损伤是近年来脊髓损伤修复研究的热点之一。本文综述了采用细胞移植治疗脊髓损伤的研究现状，并提出了笔者的一些见解。本文着重综述了嗅鞘细胞、雪旺细胞和骨髓基质干细胞移植应用于脊髓损伤修复的实验研究，评价了三种细胞移植各自的优缺点，期望为脊髓损伤及其修复的相关研究提供较全面的综合参考资料。 - L" w* s, ]1 i0 L. c- B: h+ M
【关键词】细胞移植；脊髓损伤；嗅鞘细胞；雪旺细胞；骨髓基质干细胞/ C, Q+ w$ m% K( L6 X5 L, w
The Reseach Progress of Cell Transplantation to Injunied Spinal Cord
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5 A4 G9 I0 z L9 E) l: JXU Fan1,CHEN jian-min2,ZGANG Xiao2% o6 P0 i( L* H+ t5 L+ A8 k" P
5 n% |, e0 |% q3 g& V5 N# \(Ｃhengdu medical college,1.Grade 2003 in department of pharmacy；2.Experiment center,Chengdu610083,China)% P% I& b" W" F% T& ~
Q7 z* I( `; Y# u3 W# |Abstract： Cell transplantation is a new hot focus in the field of spinal cord injury research.In this review,we summarized experimental results that researchers had been acquired on cell transplantation for spinal cord injury.In addition,several comments were made according to our view of points.In general,various cells were mentioned in this review.They are olfactory ensheating cells,Schwann cells and bone marrow stromal stem cells，which were applied to treat spinal cord injury.Their excellences and weaknesses were to provide comprehensive references to relevant researches.* C) D$ C [3 B; D) @" B% m
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Key words:cell transplant,spinal cord injury,olfactory ensheathing cells,Schwann cells,bone marrow stromal stem cells
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美国电影的扮演者Reeve在2004年10月份永远离开了我们。他不幸在9年前的一场马术比赛中，摔伤颈椎，导致高位截瘫。从那时起，他积极地在美国推进干细胞的研究，希望能通过干细胞移植让更多由于脊髓损伤而导致瘫痪的病人重新站立起来。近年来，全世界的科学家都在积极地探索采用细胞移植治疗脊髓损伤的新方法，这使利用细胞移植治疗脊髓损伤取得了长足的进步。本文综述了嗅鞘细胞、雪旺细胞和骨髓基质干细胞等三种应用前景较好的种子细胞在细胞移植治疗脊髓损伤中的研究现状。
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1嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤
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1.1嗅鞘细胞的分布和生物学功能
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嗅鞘细胞（olfactory ensheathing cells）直接起源于嗅基板，包裹嗅觉神经束进入嗅球，分布在嗅上皮、嗅神经和嗅球的第一、二层。OECs是一种具有星形胶质细胞和雪旺（Schwann）细胞双重特性的成鞘细胞，其生物学功能极为广泛。
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0 D' K% f0 e; D+ H8 {/ x在体内，嗅鞘细胞具有引导嗅觉系统轴突延长、控制突触的特定靶向的作用［1］。这与嗅鞘细胞的促生长作用密切相关。嗅鞘细胞膜上表达各种与细胞黏合和轴突生长相关的分子，如FNL、tenacisn、laminin及NCM［2,3］等 。此外，嗅鞘细胞还能分泌多种促神经元发育、生长、分化、存活的营养因子，如NGF、NT及BDNF等［2-9］。2 r! q& i5 W1 j( ` M0 `
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1.2嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的优越性
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" I" @# ~6 @3 C8 c* v" q" y3 Q/ @OECs移植到受损脊髓组织后，能引导损伤神经轴突再生和发生髓鞘化作用，还能促进神经轴突穿越脊髓损伤后所形成的胶质瘢痕区。1997年，Li等在Science杂志上发表了“嗅鞘细胞移植诱导成年大鼠皮质脊髓束再生”的研究报告。这是嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的最早报道。此后，许多学者进行了这方面的研究并取得了良好的实验效果。
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Ramon－Cueto等［1］采用脊髓完全横断的方法造成急性脊髓损伤的动物模型，在损伤节段两端分别注入OECs，术后3～7个月观察到，动物的运动功能和感觉反射都有所恢复。动物后肢有自主性运动，能支撑身体重量，后肢轻触觉和本体感觉有恢复。2002年，Li等［10］报道， 通过切断大鼠的单侧上位颈髓造成脊髓损伤，术后立即将培养的OECs悬液移植到损伤脊髓部位。移植后2～7周连续观察动物的运动功能，发现大鼠前后肢的爬行功能明显恢复。移植后2个月，用电生理方法检测膈神经的动作电位变化，发现电位节律是中枢源的。他们的研究表明，OECs移植到受损脊髓后，可以同时恢复前后肢的爬行功能和呼吸功能。Verdu等［11］在大鼠的第8胸髓水平行椎板切除，下位脊髓用玫瑰红浸泡，并用卤素灯照射，造成脊髓损伤模型，然后移植OECs。采用脊髓运动功能评分(BBB评分)比较，发现OECs移植组大鼠的运动功能、躯体感觉比对照组强。抗GFAP的免疫组化染色观察发现，OECs移植组大鼠受保护的脊髓体积明显大于对照组。Keyvan－Fouladi等［12］切断大鼠的单侧第1颈髓，术后8周植入OECs，移植后1～3周内，移植物连接到损伤部位并逐渐恢复前爪的取物功能。再生的皮质脊髓束向尾端延伸10 mm，在灰质中形成树枝状末端。
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OECs不但能直接参与神经轴突髓鞘的形成，而且还具有分泌促进神经生长的因子及抑制有害因子的作用，从而改善脊髓损伤部位的内环境，诱导损伤的脊髓神经元再生，达到脊髓再生和功能恢复的目的。一方面，OECs能改变脊髓损伤局部的抑制性内环境。在体外培养和体内研究OECs中发现，能分泌大量不同种类的神经营养因子，如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素－4（NT-4），以及血小板衍化生长因子（PDGF）、神经肽Y，S-100［13］等，这些物质是神经元生长、发育、分化、成熟的必需因子。且OECs细胞膜上具有参与细胞黏附和轴突生长的蛋白分子，如Ll样细胞黏附分子(CAM－L1)、层黏连素(1aminin)、含唾液酸的分子(PSA－N－CAM)和神经细胞黏附分子(N-CAM)［14］。另一方面，OECs能促进受损神经元轴突的再生、形成髓鞘和穿越胶质瘢痕区。Perez－Bouza等［15］通过实验证实，OECs具有很强的控制轴突再生方向的能力，OECs形成的“神经胶质桥”可穿过瘢痕等阻碍，沿着轴突纵轴方向延伸生长。 @9 p3 p3 S. z* {5 D, ~! c
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因此，OECs被认为是治疗脊髓损伤最有潜力的移植细胞之一。- l( d' _; w; Y( P! r% d# T
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2雪旺细胞移植治疗脊髓损伤
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2.1雪旺细胞的分布和生物学功能! L7 i! F3 I6 {* }# t* H$ R
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雪旺细胞是周围神经系统的神经胶质细胞，包绕神经纤维轴突形成髓鞘和神经膜。现已证明周围神经的再生能力主要归因于雪旺细胞。2 i- o. w9 v9 Z6 N( ]. ^; z
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雪旺细胞具有多方面的生理功能，在神经纤维的再生修复中具有诱导、营养以及促进轴突生长和成熟的作用。首先，雪旺细胞能产生多种细胞因子，①分泌神经营养因子，包括神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brain－derived neurotrophic factor，BDNF)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)等［16］；②产生促突起生长因子(neurite－promoting factor，NPF)，包括细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和细胞黏附分子(cellular adhesion molecules，CAM)［17］；③释放轴突诱导因子。这些物质具有营养和保护受损神经元、促进轴突再生和出芽等作用。其次，雪旺细胞可以作为再生轴突的机械性导管样引导物，支持和引导轴突再生。再次，雪旺细胞可以抑制胶质瘢痕形成，改善损伤脊髓局部微环境，从而减少脊髓再生障碍。/ x% @ m- }( ^6 X7 c
( }/ S" ~, m* A- v* _: S2.2雪旺细胞治疗脊髓损伤的实验研究
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5 ]3 @/ E. P9 O/ L许多实验证明，经培养纯化的雪旺细胞，无论在体内或体外均能支持和促进脊髓神经突起的生长。David等［18］将含有雪旺细胞和基质胶(matrigel)的导管植入T8处横切的大鼠脊髓内，证实雪旺细胞移植组的再生轴突对电刺激会产生反应，而Matrigel移植组的大鼠则无同样的反应性。Takami等［19］采用NYU法制作Fischer大鼠T9脊髓损伤模型，分别将嗅鞘细胞、雪旺细胞以及二者混合移植入损伤部位，l2周后行脊髓病理切片、免疫组化染色，结果发现3组脊髓空洞体积均较空白对照组明显减小，细胞向损伤部位两端扩散远达5 mm以上者分别占总数的43％、51％、44％；单纯雪旺细胞移植组轴突再髓鞘化程度明显高于其他3组，大鼠运动功能的恢复也最好。从而认为雪旺细胞移植在脊髓损伤修复中的作用不可替代［20］。) \* l2 o4 E8 f _: C0 @& }3 Y: f
! w& S% ]. g/ j( T* l目前，雪旺细胞作为移植细胞治疗脊髓损伤的最大局限性是植入细胞的存活期较短和迁移距离有限。这是将雪旺细胞移植应用于脊髓损伤临床治疗的急需解决的问题。另一方面，雪旺细胞分离、纯化和培养技术日益成熟，基因修饰后在体内具有良好的生长性且免疫原性小，所以雪旺细胞作为外源基因的载体应用于脊髓损伤的基因治疗具有巨大的前景，是今后研究的一大热点方向。& t0 W) d& D( A" B5 P7 O& m" t# K
7 f% ~$ {3 i, @$ j2 C c( y' e- `3骨髓基质干细胞移植治疗脊髓损伤
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骨髓基质干细胞(bone marrow stromal stem cells，BMSCs)是来源于骨髓支持结构的一种具有多向分化潜能的多能干细胞，又称为骨髓间质干细胞。这种细胞除具备干细胞的基本特点外，还具有细胞的可塑性或“克隆性”，表现为骨髓基质干细胞在特定信号的诱导下，依靠某类组织，并分化成该组织细胞，其细胞分化类型受其所处的组织微环境的影响［21,22］。在体内和体外，骨髓基质干细胞可转化为神经元样细胞。脊髓损伤局部的微环境增加了骨髓基质干细胞向神经元方向的诱导分化作用。( g! q- {. t9 E! R9 ?: V8 Z
R) K9 ?9 Y+ V4 b根据BMSCs的这种特性，Keating［23］等认为BMSCs可作为自体体内移植进行基因治疗的载体，并且已在进行Ⅰ期临床试验。最近研究显示移植入脊髓半切的大鼠脊髓内的人BMSCs无需进行免疫抑制即可存活数月而没有炎症或免疫排斥反应的迹象，而且可见轴突在移植物中生长［24］。这些特性使BMSCs成为脊髓损伤临床基因治疗的备选载体细胞之一。步星耀［25］等将BMSCs脊髓内移植定向诱导分化与BMSCs定向分化诱导椎管内移植相结合，移植途径有①直接受损脊髓多靶点注射；②腰穿椎管内植入，将扩增的BMSCs移植于蛛网膜下腔，使之随脑脊液到达病变部位；③静脉移植，开放血脑屏障，将扩增的BMSCs静脉输入，使之通过血脑屏障到达病变部位。实验结果显示，术后动物的运动和感觉功能均有不同程度恢复。2 R: J t+ P, g; s/ X" P. A, q
9 @) \5 k! m# _骨髓基质干细胞取材方便，可自体移植以避免免疫排斥反应，又能进行基因修饰，是脊髓损伤基因治疗的良好载体细胞。目前，由于骨髓基质干细胞分化的定向诱导技术尚未成熟，单纯骨髓基质干细胞移植治疗脊髓损伤还有待进一步研究。) R% M2 x' f# p* V+ f
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4存在的问题% @: J. g/ T# x9 s# \' A/ N- b, w
& C8 ]& x4 a% f5 I+ Z多种来源和种类的细胞移植治疗脊髓损伤已经在小鼠、大鼠模型移植实验中取得明显疗效［1,10-24,26,27］。遗憾的是，还有一些问题阻碍了细胞移植向临床推进，这些问题集中在以下方面，第一，骨髓来源的干细胞，尽管能向神经细胞分化，但几乎没有实验能够证明这些具有神经细胞抗原标记的跨胚层分化细胞，的确是有特定功能的神经细胞［26，27］；第二，以往所进行的移植实验，甚至临床实验，所观察到的疗效没有提供令人信服的理论依据；第三，干细胞存在致瘤性是国际共识和研究焦点，北京大学干细胞中心则证实，成熟度相对高的神经干细胞移植后同样具有较高的致瘤性；还有研究表明，胚胎干细胞分化出的细胞移植后，在发挥疗效的同时，具有较强的致瘤性［28］。从理论上讲，只要具有分裂增生能力的细胞被植入动物体，就具有形成肿瘤的可能。
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- z; c6 n5 _/ l& |% j/ A8 V在神经生物学基础研究［29］中，对各种神经细胞的研究集中在细胞的分离、植入细胞的存活、分化的条件、调控因子以及移植后形态学改变等方面。在实验中，研究者实现了细胞移植后部分存活并形成突触或促进突触的形成，但是仍未解决移植后的神经功能恢复。主要面临以下问题，第一，形态和功能属于不同的问题，突触的建立并不等于神经冲动能有效传递。神经发育学表明，竞争的作用是保持功能的重要机制。事实上，在发育过程中有相当一部分突触会退化或处于休眠状态（突触精减），只有少数（甚至一个）突触连接会发育并形成有效的活化突触，从而保证功能的恢复；第二，突触的连接是精确且有序的。特定的神经元轴突只会向特定的靶组织或特定的靶细胞生长并建立突触连接，而且即使在最佳实验室条件下，每天的生长速度也不会超过1mm。也就是说，需要很长的时间，才有可能形成神经元和靶细胞的连接；第三，神经元即使与靶细胞连接成功，也必须经过“易化”（facilitation）才能逐步产生功能性作用。因此，必须加大感觉信息的输入，才有可能获得运动信号的输出。而刺激在时间和空间上的积累是必不可少的。可见，要使成年动物或人产生一种新的“功能”，或恢复已经丧失的功能，绝不仅是实现细胞移植成活并建立形态上的突触联系就可以解决的。总之，在细胞移植后，应当考虑如何使再生的神经元及其突触真正产生功能作用，这才是实现脊髓损伤修复的本质问题。' L6 y p7 t: g$ {2 m
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发表于 2009-3-3 11:51
发表于 2015-7-1 14:01
