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输注淋巴细胞防治造血干细胞移植后白血病复发的观察

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发表于 2009-3-3 12:35 |显示全部帖子
作者:朱家斌 丁邦和 陈侃侃作者单位:南京医科大学附属淮安第一医院血液科,江苏淮安  223300
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5 i6 C3 U- J1 d0 H3 m$ T          【关键词】淋巴细胞输注;异基因造血干细胞移植;白血病复发
, f/ |( z; S- O5 q* W                    目前能治愈白血病的最有效方法仍然是异基因造血干细胞移植(AlloHSCT),但对于移植后复发的病例,过去只能采用二次移植,其疗效多数都不理想。自从1995年Kolb[1]等报道了异基因骨髓移植(allBMT)治疗慢性粒细胞白血病患者复发,经过供者淋巴细胞输注(DLI)后再次获得血液学和细胞遗传学缓解以来,许多研究报告已经肯定DLI对治疗和预防各类白血病AlloHSCT后复发有很好的疗效。我院于2004年3月至2007年1月应用DLI治疗10例AlloHSCT后患者,现报道如下。
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  资料和方法2 b2 T. F& e+ ]) i
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  1.病例资料! A5 O  c  _" e" n, H

9 x% q7 e1 O% f. r3 x9 }% K% y3 p; z* C  10例均为我院2004年3月至2007年1月住院患者,其中慢性粒细胞性白血病慢性期(CMLCP)6例,急性非淋巴细胞白血病M2a(ANLLM2a)1例,急性非淋巴细胞白血病M2b(ANLLM2b)1例,急性非淋巴细胞白血病M5a(ANLLM5a)1例, 急性非淋巴细胞白血病M4a(ANLLM4a)1例。男4例,女6例,年龄18~50岁。10例均接受HLA基因位点全相合的同胞供者AlloHSCT。患者移植前资料和供者的资料见表1。诊断和疗效标准见文献[2]。表1患者移植前资料和供者的资料(略)注:CP为慢性期,CR为完全缓解,CR1为第一次完全缓解
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) Q: }3 C# P/ Y  S) A# U  2.方法
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(1)预处理方案和移植物抗宿主病(GVHD)的预防
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. Z4 N' N9 V' {5 q6 _( C% w" G8 d; I  ①预处理方案均以FBAC方案:氟达拉滨30 mg/(kg·d),连用6天(-7d、-6d、-5d、-4d、-3d、-2d),马利兰(BU)1 mg/kg,每日4次用2天(-5d、-6d),阿糖孢苷(Arac)2.0 g/m2用2天(-7d、-4d),环磷酰胺(CTX)0.6~0.8 g,用2天(-3d、-2d)。②GVHD的预防:均以环孢霉素A(CsA)联合甲氨蝶呤(MTX)和骁悉(MMF)。CsA 3 mg/(kg·d)加入生理盐水500 ml中持续静脉滴注,-1d开始可以口服时改为3~5 mg/(kg·d),根据CsA血药浓度调整剂量,CsA血药浓度维持在200~400μg/L。在移植后6~8个月或根据患者的情况逐渐减量停药。氨甲蝶呤(MTX)于 1d予15 mg/m2静脉滴注,于 3d, 6d, 11d予10 mg/m2静脉滴注;骁悉(MMF)40 mg/(kg·d),分2次口服,从-1d至 27天;2例加用抗胸腺球蛋白(ATG)2.5 mg/(kg·d),连用3天。③药物副作用的预防:水化、碱化尿液以及美斯钠预防出血性膀胱炎;肝素和丹参注射液预防肝静脉闭塞病(VOD),血小板低于50109 /L时停用肝素,血小板低于20109 /L时停用丹参注射液;苯妥英钠预防马利兰引起的惊厥。" ]0 G( m( e" p5 H3 S8 \* |8 l- r
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(2)感染的预防
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' C  l1 X( V9 B% A2 N5 I  移植期间住层流病房;口服抗生素预防肠道感染;阿昔洛韦预防巨细胞病毒(CMV)感染;复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染。
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(3)植活和嵌合状态检测
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  每个月骨穿1次观察骨髓缓解状态,分别于 30d, 90d采用性染色体、ABO血型或短串重复序列(STRPCR)观察嵌合状态。
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2 h+ M$ n$ e8 v' M/ R+ T" M(4)供者淋巴细胞输注$ x3 j5 K0 X$ K" K$ b

% q6 x7 o4 G2 f5 p7 @) i9 G, F  10例同胞alloHSCT患者,均于移植后28~36天开始行DLI,供者未经动员,采用美国Haemonetics公司增强型多功能血细胞采集仪MCS ,采集淋巴细胞,采集的淋巴细胞分为4~5份,首次输入的淋巴细胞未经处理,在采集后立即输注,其余份额分别加入2倍体积的细胞冻存液于-80℃下冻存,回输前温水加热复苏。首次给予小剂量的T细胞0.6~1.5105 /kg,以后每3~4周1次,如无I度以上GVHD或外周血下降时,每次递增,逐渐加量至(0.75~2.15)106 /kg。: s! i+ w" E& j- t; U
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  结 果
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  1.植活及嵌合状态. K( f9 n( D7 X- E9 J

& v- {: g% i+ Q/ d4 @  经性染色体、ABO血型或STRPCR检测,移植成功率为100%,10例患者 30 d STRPCR测定7例患者为完全嵌合,为完全供者型(CDC),2例为混合嵌合体, 90 d时又有1例患者转为CDC。三个月后ABO血型均转为供者ABO血型。骨髓为完全缓解期骨髓象。病例4在移植后 2月行染色体检查热变性姬姆萨R显带法(RHG法):46,XX,t(9;22)(q34;q11)[1]/46,XX[19]。在4次DLI后复查染色体:46,XX[20]。; \) w, x. B6 F- p$ i+ A

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  2.DLI后GVHD以及其他并发症情况' L% D$ b& f. O+ w$ l! q* P3 o
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  病例1、7、8于DLI后出现局部皮疹的Ⅰ度急性GVHD(aGVHD) 发生率30%(3/10),经甲基强的松龙和CsA很快控制。病例2、4、9于DLI后发生上呼吸道感染,使用敏感抗生素后很快控制。病例3、5、10分别于2次、3次和4次DLI后出现全血减少,Ⅱ度和Ⅲ度骨髓抑制,发生率30%,经成份输血及应用粒系集落刺激因子GCSF,2周后外周血三系恢复正常。病例6在移植后 6月出现发热、反复咳嗽、气促,胸部CT检查示间质性肺炎,查尿、痰CMV检测均阳性,给予更昔洛韦及甲基强的松龙治疗两周症状未见好转,最终死于呼吸衰竭。
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9 p( w& R: j3 t, X; `3 T3.无病生存(DFS)率
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  L9 c0 a, u0 l; j  E  Z2 W+ F
; ?5 b( O" g: r  随访2~36个月,1例死于CMV性间质性肺炎,死亡前血液学为CR,其余9例(90%)随访至今,患者血象和骨髓象一直正常。讨论目前认为,异基因造血干细胞移植仍然是治疗恶性血液病最有效的方法。而传统的清髓性移植风险较大,移植相关的并发症较大。上世纪90年代末期Giralt等[3]开展了非清髓异基因造血干细胞移植的临床研究,但是移植后的复发是影响患者长期生存的重要因素。异基因造血干细胞移植治疗白血病的机制在一定程度上是通过免疫效应细胞介导的移植物抗白血病(GVL)效应清除体内残留的肿瘤细胞,而达到治疗目的[4]。如何增强GVL效应,减少GVHD的发生率和严重程度是提高allBMT 治疗效果的突破口。  z, A- f2 n1 H  N1 g8 }
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Slavin等[5]首次将DLI应用于alloBMT复发的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,经多次输注其胞妹淋巴细胞后获得持续性CR。Carella等[6]认为DLI在allBMT后的作用,一方面是不断增强移植物抗肿瘤作用,另一方面发挥延迟性植入,促进供者造血细胞在宿主体内的不断积累植入,最后完全取代。李庆山等[7]报道DLI的GVL效应对慢性粒细胞白血病慢性期患者最强,对多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病及骨髓增生异常综合征次之,对急性淋巴细胞白血病最差。本组患者经输注DLI后,2例由混合性嵌合体转变为供者的完全性嵌合体,在非清髓性造血干细胞移植后形成混合嵌合体基础上,通过供者T淋巴细胞输注,诱导GVL效应,从而杀灭体内残留的肿瘤细胞。其中1例CML患者在移植后 2月查染色体,发现Ph染色体,在输注DLI 4次后复查染色体转变为正常核型。DLI的主要并发症是GVHD和骨髓抑制,但各家报道不一。本组患者中由3例发生Ⅰ度急性GVHD,有3例发生Ⅱ度~Ⅲ度骨髓抑制,但经对症处理后血象、骨髓象均恢复。DLI作为治疗AlloHSCT是不可缺少的手段,随着人们对DLI后GVHD发生机制的研究深入及预防手段的提高,应用DLI治疗AlloHSCT后的复发,价值会大大提高。
6 E, T+ Y, o0 C: s1 X5 H* s          【参考文献】
6 Q% s: Q) Q$ M' g  [1]Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, et al. Graft-versus-leukemia[J]. effects of donor lymphocyte transfusion in marrow grafted working party chronic leukemia,Blood,1995,86:2041.
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7 Q" J! c2 l6 X5 Y  [2]张之南,沈  悌. 血液病诊断与疗效标准[M]. 第2 版. 北京: 科学出版社,1998,168-421.
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2 Q2 N0 L6 j$ `2 X
. n: I$ c8 g1 T' l7 d1 {/ Y# ^4 [  [3]Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemothcrapy hamessing graft-versus leukem ia without myeloablative the rapy [J]. Blood,1997, 89( 12): 4531-4536.
1 |; \9 W3 k+ v3 G+ l# p0 V$ ^: z* a4 B  `( N, O

  n$ r7 l, @) z' {9 ?( \
& U: d" l  Q+ _( s  E6 u  [4]肖  毅,刘文励.供者淋巴细胞输注对恶性血液病异基因造血干细胞移植后复发的治疗[J].内科急危重症杂志.2005,11(6):282-284.
1 F& B9 D4 O% E1 X1 R9 S0 C; I% L4 k  _: l/ ]- _

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0 V' N/ f1 J; H6 t6 \, Q  [5]Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et al. Allogeneic cell therapy for relapsed leukemia after bone marrow transplantation with donor peripheral blood lymphocytes[J].Exp Hematol,1995,23:1553.! r3 n( C% x- t
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3 d; ~6 l) w5 f0 X, Y1 u# H3 s  [6]Carella A M,Champlin R,Slavin S,et al. Mini-alligrafts: ongoing trials in humans[J]. Bong Marrow Transplant,2000,25:345-350.; z. o* q; h2 B& e
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& Q* A, s  Y+ n1 h0 a
* T" P' N' M) t5 U
  [7]李庆山,毛  平,王顺清,等.供者淋巴细胞输注在恶性血液病非清髓性骨髓移植中的作用[J].中华器官移植杂志,2004,25(5):304-311.

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发表于 2015-5-21 21:49 |显示全部帖子
干细胞研究还要面向临床

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发表于 2015-5-22 18:43 |显示全部帖子
希瑞干细胞
呵呵 高高实在是高~~~~~  
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发表于 2015-6-13 19:39 |显示全部帖子
干细胞之家微信公众号
初来乍到,请多多关照。。。  

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发表于 2015-7-13 18:05 |显示全部帖子
一个人最大的破产是绝望,最大的资产是希望。  

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发表于 2015-7-17 08:43 |显示全部帖子
这个贴不错!!!!!  

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发表于 2015-7-25 17:09 |显示全部帖子
谁能送我几分啊  

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发表于 2015-7-28 11:10 |显示全部帖子
呵呵,明白了  

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发表于 2015-8-11 20:27 |显示全部帖子
干细胞疾病模型

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发表于 2015-8-15 15:26 |显示全部帖子
我卷了~~~~~~~  
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