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3.5 CD47单抗——阻断吞噬细胞“别吃我”通路2 w: h2 o2 h R# k# g9 l+ W" Y
CD47单抗通过解除肿瘤对吞噬细胞的逃避作用，增强吞噬细胞对肿瘤的杀伤作用，临床前试验显示与肿瘤特异性单抗联用治疗效果明显。3 V: f, z C4 `4 o8 x1 B
CD47广泛表达于不同组织细胞表面，如造血细胞（红细胞、淋巴细胞、血小板等）、非造血细胞（胎盘、肝和脑细胞等）及肿瘤细胞。原癌细胞同时表达促进吞噬细胞吞噬的钙网蛋白和抑制吞噬的CD47，两者处于动态平衡；病理状态下， CD47表达增加，抑制钙网蛋白介导的吞噬作用，使肿瘤细胞逃脱免疫监视。利用抗CD47抗体抑制或阻断CD47的信号路径，将是非常有效的肿瘤免疫治疗新途径。小鼠模型实验发现，抗CD47抗体能减轻淋巴瘤负担，提高存活率；如果和利妥昔单抗一起使用，则能治愈淋巴瘤。' a" s% ~1 ]# `3 t1 j/ T
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3.6肿瘤疫苗
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) O- F" w7 a/ x) X" R ]3 H z, D: Q
! h- y1 z% Z% j% g 肿瘤疫苗作用机理是，在呈递细胞存在下通过肿瘤抗原刺激体内T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作用，肿瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、质粒DNA或病毒编码产物（病毒也有直接的溶瘤作用），特异性的抗体也可以作为某些B细胞恶性肿瘤的疫苗。此类疫苗都需要添加佐剂包括细胞集落刺激因子或Toll样受体配体。在炎疫苗包括Biovest的非霍奇金淋巴瘤疫苗、GSK的非小细胞肺癌疫苗等，研发难度大。此外通过辐射灭活的肿瘤细胞也可以作为相应的肿瘤疫苗，俄罗斯2008年批准Antigenics的肾细胞癌疫苗。
5 }% H J, ?" u! T+ A9 V" I 另外一种方法是提取病人的抗原呈递细胞，在细胞因子或佐剂存在下装载肿瘤抗原到APC，回输体内。缺点是此类个性化定制的疫苗制作过程复杂费用高持久有效性差。FDA批准Sipuleucel-T（Dendreon，2010）用于治疗前列腺癌。
; h6 r2 D% T& r' C% x/ b2 Z B2 { Gardasil（MSD，2008） HPV疫苗是第一个获准上市的用来预防由HPV 6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗。严格来说HPV疫苗算不上癌症疫苗，只是一种病毒疫苗，这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。4 l, O8 b4 i+ S0 _, W
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4肿瘤免疫疗法在研及上市药物7 W7 `) w2 q2 Q8 z7 D* ?# A2 G( U2 O# l) q: o
目前在研肿瘤免疫疗法药物集中于免疫检验点单抗、T细胞受体疗法和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。已上市及部分在研药物如下表所示。) n; W9 w# J: N7 H& _" U! C0 w
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% H' r4 V: `+ c2 F. M& F) W& x1 w) l; M5肿瘤免疫疗法药物市场预测6 W" v! U0 ~! k( I( n
彭博预计2018年肿瘤药前二十药物中有3个免疫疗法药物，包括BMS黑色素瘤药物PD1单抗Nivolumab、CTLA4单抗Ipilimumab和默克的黑色素瘤肺癌药物PD1单抗MK-3475，2013年数据只有2011年上市的Ipilimumab。1 X) w! h; u0 m4 z* f7 Y; \* A$ g, O+ h' R. W1 v0 d% O
花旗银行预测，未来十年癌症免疫治疗药物用于60%的晚期癌症患者，有可能会成为潜在的最大药物类别，2023年销售额将超过350亿美元。
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7 z/ j0 X1 u- o/ T4 X 6肿瘤免疫疗法市场收购与合作6 O' M- o* g) m' Q7 A$ t% Z
) H; r+ s P/ R1 j3 O% V& }7 D) d- f 近两年各大药企纷纷进入肿瘤免疫疗法领域，在以下列举的近期国外交易中，可以看出主要集中在免疫检验点单抗、嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法及单克隆T细胞受体疗法。$ M, T2 g# B! d
% p4 h+ A0 i; L+ G3 s- P0 s( f3 i 14年4月10日，GSK跟随AZ、Pfizer、JNJ与MD Anderson癌症研究中心将合作开发anti-CTLA-4抑制剂追赶目前领先的Merck、Roche和BMS，后三家公司专注在PD-1和PD-L1上。
# h6 p. ?! K/ T- M3 [4 @8 ^2 q 14年3月19日，MSD宣布自家的PD-1单抗（MK-3475）要和3家公司的药物合用：Pfizer的PF-05082566以及axitinib；Incyte 的INCB24360；Amgen的talimogene laherparepvec。3 s: T( @( X& }6 L p9 S
4 \$ n; S& p- l% G8 w. b. q 14年3月17日，BMS同意支付给Five Prime 3.5亿美元获得后者两个免疫检验点单抗类药物，费用包括2000万美元的前期款，950万美元的研究费，并以2100万美元获得后者4.9%普通股，以及3亿美元的里程金，还有个位数至两位数的销售提成。BMS获得合作获得药物全球权益。
9 v" |7 y/ Y; T' ], c0 a& W | 14年2月17日，诺华公司最近宣布收购美国的CoStim医药公司以获得相关技术进一步发展其PD-1靶向疗法。5 [6 V( _6 S3 F
! E9 N$ }4 E8 S. Q1 |. e 14年2月17日，Servier宣布将与法国公司Cellectis合作开发UCART19以及另外5个同类项目，这些项目是对抗白血病和淋巴瘤的CAR疗法。Servie将支付1000万美元前期款以及每个项目1.4亿美元里程金。 B3 B" ?$ U* m) s0 z0 H r; m; b! ~
14年2月13日，Pierre Fabre获得除印度外全球所有地区独家开发和销售Aurigene的癌症免疫治疗候选药AUNP-12的权益，机理是通过多肽阻断免疫检验点通路。Aurigene将获得一笔前期款和里程金。$ Y8 F# n% p0 u9 j+ E1 H+ y, E
14年2月3日，MSD与ABLYNX合作开发免疫检验点单抗相关药物。8 U7 e: i* P1 O6 L% x% _/ x
14年1月14日，Juno Therapeutics与纪念斯隆-凯特琳癌症中心等合作开发CAR疗法。
+ j. |) Q' T& v2 H ^ 14年1月8日，AZ跟随Genentech、GSK与Immunocore达成合作协议，利用mTCR技术平台共同开发TCR类抗癌药物。阿斯利康就每个项目需支付$2000万预付款+$3亿里程金+销售分成。
- B; G* |# s2 r: B, D$ }' Y* Q 13年8月26日，AZ 收购一家专注于早期癌症免疫药物研发的公司Amplimmune，收购价为2.25亿美元的前期款加上2.75亿美元的潜在里程金，后者研发免疫检验点单抗，拥有尤其出名的IMT-C平台和一款临床前的单抗药物AMP-514。
! h: v. ], q# z# n y 13年2月14日，Jounce Therapeutics完成4700万美元A轮融资开发免疫检验点单抗。. @; ~% [7 P1 z& e; Z- V
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; i8 \7 \$ M2 }7肿瘤免疫疗法国内研发进展
9 Z9 H0 l8 r- t 目前查到的有，中信国健的CTLA4-Ig融合蛋白2005年进入临床，百济神州的PD1、PD-L1单抗在临床前阶段，香雪制药在研T细胞受体疗法。 |
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发表于 2014-5-22 19:14
