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英文标题： Np63α Is an Oncogene that Targets Chromatin Remodeler Lsh to Drive Skin Stem Cell Proliferation and Tumorigenesis
+ [5 e. `+ a% `: O( g3 L中文标题：原癌基因 Np63α通过靶向染色体重建分子Lsh致使皮肤干细胞增殖和肿瘤发生; F9 O, h' E% E; L) b9 U
英文摘要：The p53 homolog p63 is essential for development, yet its role in cancer is not clear. We discovered that p63 deficiency evokes the tumor-suppressive mechanism of cellular senescence, causing a striking absence of stratified epithelia such as the skin. Here we identify the predominant p63 isoform, Np63α, as a protein that bypasses oncogene-induced senescence to drive tumorigenesis in vivo. Interestingly, bypass of senescence promotes stem-like proliferation and maintains survival of the keratin 15-positive stem cell population. Furthermore, we identify the chromatin-remodeling protein Lsh as a new target of Np63α that is an essential mediator of senescence bypass. These findings indicate that Np63α is an oncogene that cooperates with Ras to promote tumor-initiating stem-like proliferation and suggest that Lsh-mediated chromatin-remodeling events are critical to this process.4 }" G) p' d3 G) }0 a, ?
中文摘要：P53的同源gene p63在发育过程中不可或缺的，但是它（p63）和在cancer中的作用却一直不甚明确。在这个研究中，我们发现，p63的缺失导致了细胞老化这一肿瘤抑制的反应。特别值得提出的是，p63缺失导致复层上皮组织比如皮肤的缺失。在这里，我们发现p63的一个其主导地位的isoform（亚型） Np63α,其高表达可以在活体条件下绕过（bypass）原癌基因诱导的细胞老化过程，而导致肿瘤发生。有意思的是，这种bypass可以促进类似干细胞的细胞增殖，并且可以保持K15阳性干细胞群体的生存能力。此外，我们发现了染色体/质重建蛋白Lsh是 Np63α的一个标靶蛋白，它在绕过细胞老化这一过程中作为一个重要的媒介。这些研究结果表明， Np63α是一个原癌基因，它可以和Ras协同作用，导致肿瘤源细胞（也就是大家说的肿瘤干细胞）增殖。同时Lsh-接到的染色体重建事件在这一过程中是极其重要的。 {+ }) a, d* ?
原文链接：http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(10)00704-6' U' p$ ^# J6 B2 f
Note: 翻译如有不当，敬请指出
; N3 q5 j {& f; `/ z题外话 53，63和73这三个同源genes的各自功能，和之间的相互作用一直是一个研究的热点，虽然p53的研究超过了25年的时间，而且p53的ko老鼠也是15年前就有了，但是p53在各个组织发生中的功能近年不断在CNS等高等级杂志上翻开新的篇章。相比较p53 ko小鼠的tumor phenotype和出生时候正常表形，p63和p73的ko小鼠显示了不同发育问题。比如p63ko 小鼠表性集中体现在肢体发育和表皮的发生，而p73ko小鼠在神经系统发生中起到重要作用。这些phenotypes表明这三个homolog之间在不同组织水平调节生物体的homeostasis。) B) E! ~2 m" z( x4 C
同时，这三个gene都有超过5个以上的isoform，而且Tak Mak的实验室的一些关于p73研究也指出，不同的isoform之间存在一个种动态的平衡，这样就促使具体定义这三个gene单独的功能变得十分的复杂。
8 W% B, U* |- h/ e8 E& k# i最近，Volker Dötsch研究组（前几天他来我们这做了一报告）在cell的一片文章指出Tap63a，也就是全长的p63a isoform的激活导致一个无法逆转的细胞死亡，值得一提的是TAp63a是p63 isoform中唯一一个没有transcriptional activation功能的isoformation，原因是TAp63a的尾部有一个transcription inactivation（TI）的domain。在这个意义上，我觉得 Np63α的表达，它的尾巴TI domian去抑制那些东西，或者通过抑制A去激活B还需要更多的研究。另外，不同p63 isoform之间平衡是怎样被打破的，也是一个很值得研究的东西。
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发表于 2011-2-23 07:16
