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原癌基因 Np63α通过靶向染色体重建分子Lsh致使皮肤干细胞增殖和肿瘤发生 [复制链接]

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发表于 2011-2-23 07:16 |只看该作者 |倒序浏览 |打印
英文标题: Np63α Is an Oncogene that Targets Chromatin Remodeler Lsh to Drive Skin Stem Cell Proliferation and Tumorigenesis( W4 J" i) @3 y+ v  e
中文标题:原癌基因 Np63α通过靶向染色体重建分子Lsh致使皮肤干细胞增殖和肿瘤发生
% O* V# R# c  n英文摘要:The p53 homolog p63 is essential for development, yet its role in cancer is not clear. We discovered that p63 deficiency evokes the tumor-suppressive mechanism of cellular senescence, causing a striking absence of stratified epithelia such as the skin. Here we identify the predominant p63 isoform,  Np63α, as a protein that bypasses oncogene-induced senescence to drive tumorigenesis in vivo. Interestingly, bypass of senescence promotes stem-like proliferation and maintains survival of the keratin 15-positive stem cell population. Furthermore, we identify the chromatin-remodeling protein Lsh as a new target of  Np63α that is an essential mediator of senescence bypass. These findings indicate that  Np63α is an oncogene that cooperates with Ras to promote tumor-initiating stem-like proliferation and suggest that Lsh-mediated chromatin-remodeling events are critical to this process.
" g' j% }( {+ E! U/ n2 G中文摘要:P53的同源gene p63在发育过程中不可或缺的,但是它(p63)和在cancer中的作用却一直不甚明确。在这个研究中,我们发现,p63的缺失导致了细胞老化这一肿瘤抑制的反应。特别值得提出的是,p63缺失导致复层上皮组织比如皮肤的缺失。在这里,我们发现p63的一个其主导地位的isoform(亚型) Np63α,其高表达可以在活体条件下绕过(bypass)原癌基因诱导的细胞老化过程,而导致肿瘤发生。有意思的是,这种bypass可以促进类似干细胞的细胞增殖,并且可以保持K15阳性干细胞群体的生存能力。此外,我们发现了染色体/质重建蛋白Lsh是 Np63α的一个标靶蛋白,它在绕过细胞老化这一过程中作为一个重要的媒介。这些研究结果表明, Np63α是一个原癌基因,它可以和Ras协同作用,导致肿瘤源细胞(也就是大家说的肿瘤干细胞)增殖。同时Lsh-接到的染色体重建事件在这一过程中是极其重要的。
9 q7 n! F. f% s: G: L: }0 M原文链接:http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(10)00704-6. g' I/ Q8 p0 t% e' N
Note: 翻译如有不当,敬请指出
4 E+ j. k# L9 G: C) j+ d4 |题外话53,63和73这三个同源genes的各自功能,和之间的相互作用一直是一个研究的热点,虽然p53的研究超过了25年的时间,而且p53的ko老鼠也是15年前就有了,但是p53在各个组织发生中的功能近年不断在CNS等高等级杂志上翻开新的篇章。相比较p53 ko小鼠的tumor phenotype和出生时候正常表形,p63和p73的ko小鼠显示了不同发育问题。比如p63ko 小鼠表性集中体现在肢体发育和表皮的发生,而p73ko小鼠在神经系统发生中起到重要作用。这些phenotypes表明这三个homolog之间在不同组织水平调节生物体的homeostasis。1 V# f8 k1 l& u6 M* G& Z  ]6 I
同时,这三个gene都有超过5个以上的isoform,而且Tak Mak的实验室的一些关于p73研究也指出,不同的isoform之间存在一个种动态的平衡,这样就促使具体定义这三个gene单独的功能变得十分的复杂。
! j7 V9 V5 I& ^3 c最近,Volker Dötsch研究组(前几天他来我们这做了一报告)在cell的一片文章指出Tap63a,也就是全长的p63a isoform的激活导致一个无法逆转的细胞死亡,值得一提的是TAp63a是p63 isoform中唯一一个没有transcriptional activation功能的isoformation,原因是TAp63a的尾部有一个transcription inactivation(TI)的domain。在这个意义上,我觉得 Np63α的表达,它的尾巴TI domian去抑制那些东西,或者通过抑制A去激活B还需要更多的研究。另外,不同p63 isoform之间平衡是怎样被打破的,也是一个很值得研究的东西。! O7 W" g( W* R
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linlicau + 2 + 5 谢谢分享!
tpwang + 10 + 10 原创内容

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沙发
发表于 2011-2-23 07:17 |只看该作者
不知道哪位能把原文贴出来!( t( S0 Z$ |; O9 j6 j$ r. ?/ O9 u4 [
谢谢!

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藤椅
发表于 2011-2-23 07:37 |只看该作者
回复 iseeyou1210 的帖子
; C% P+ N8 v- M- g/ E$ n, q9 }" @: B  i. M' z" x# P- S; P, w" L

* c  M3 |  M. w9 ]9 _5 o' n* z6 P8 i9 v3 D* i  C
从网友上传的杂志中抽取出来的,感谢Cell Stem Cell上传网友。
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板凳
发表于 2011-2-23 16:47 |只看该作者
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回复 iseeyou1210 的帖子/ h$ i7 S' j4 r0 ~3 U
# \: e8 p. t" I, i
”Volker Dötsch研究组(前几天他来我们这做了一报告)在cell的一片文章指出Tap63a,也就是全长的p63a isoform的激活导致一个无法逆转的细胞死亡“,表明Tap63ash是抑癌基因和p53性质一致,而Np63a则是原癌基因了。我觉得p63的isoform之间(一些起负效应一些起正效应)肯定也有动态平衡来调控细胞老化凋亡。
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报纸
发表于 2011-2-23 18:30 |只看该作者
我觉得这个东西可能是gain of function,而不是一种经典意义上的oncogene.
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发表于 2011-2-25 09:01 |只看该作者
点评的很给力呀
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