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英文标题: Np63α Is an Oncogene that Targets Chromatin Remodeler Lsh to Drive Skin Stem Cell Proliferation and Tumorigenesis
& |3 f& K, S& g1 ?, |; }7 s& y2 t中文标题:原癌基因 Np63α通过靶向染色体重建分子Lsh致使皮肤干细胞增殖和肿瘤发生
0 M# V) T; j6 D' @/ J英文摘要:The p53 homolog p63 is essential for development, yet its role in cancer is not clear. We discovered that p63 deficiency evokes the tumor-suppressive mechanism of cellular senescence, causing a striking absence of stratified epithelia such as the skin. Here we identify the predominant p63 isoform, Np63α, as a protein that bypasses oncogene-induced senescence to drive tumorigenesis in vivo. Interestingly, bypass of senescence promotes stem-like proliferation and maintains survival of the keratin 15-positive stem cell population. Furthermore, we identify the chromatin-remodeling protein Lsh as a new target of Np63α that is an essential mediator of senescence bypass. These findings indicate that Np63α is an oncogene that cooperates with Ras to promote tumor-initiating stem-like proliferation and suggest that Lsh-mediated chromatin-remodeling events are critical to this process.
+ V% [) z! | k* U& P5 G4 u: l* w中文摘要:P53的同源gene p63在发育过程中不可或缺的,但是它(p63)和在cancer中的作用却一直不甚明确。在这个研究中,我们发现,p63的缺失导致了细胞老化这一肿瘤抑制的反应。特别值得提出的是,p63缺失导致复层上皮组织比如皮肤的缺失。在这里,我们发现p63的一个其主导地位的isoform(亚型) Np63α,其高表达可以在活体条件下绕过(bypass)原癌基因诱导的细胞老化过程,而导致肿瘤发生。有意思的是,这种bypass可以促进类似干细胞的细胞增殖,并且可以保持K15阳性干细胞群体的生存能力。此外,我们发现了染色体/质重建蛋白Lsh是 Np63α的一个标靶蛋白,它在绕过细胞老化这一过程中作为一个重要的媒介。这些研究结果表明, Np63α是一个原癌基因,它可以和Ras协同作用,导致肿瘤源细胞(也就是大家说的肿瘤干细胞)增殖。同时Lsh-接到的染色体重建事件在这一过程中是极其重要的。
/ o; b' g6 [# H1 r4 p) J; P, w原文链接:http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(10)00704-6
9 t; Z' l, G9 @Note: 翻译如有不当,敬请指出% W6 u" s7 k) h1 E
题外话 53,63和73这三个同源genes的各自功能,和之间的相互作用一直是一个研究的热点,虽然p53的研究超过了25年的时间,而且p53的ko老鼠也是15年前就有了,但是p53在各个组织发生中的功能近年不断在CNS等高等级杂志上翻开新的篇章。相比较p53 ko小鼠的tumor phenotype和出生时候正常表形,p63和p73的ko小鼠显示了不同发育问题。比如p63ko 小鼠表性集中体现在肢体发育和表皮的发生,而p73ko小鼠在神经系统发生中起到重要作用。这些phenotypes表明这三个homolog之间在不同组织水平调节生物体的homeostasis。& G9 E& D! M9 _ r5 O' ~
同时,这三个gene都有超过5个以上的isoform,而且Tak Mak的实验室的一些关于p73研究也指出,不同的isoform之间存在一个种动态的平衡,这样就促使具体定义这三个gene单独的功能变得十分的复杂。7 z/ ]2 F6 o! i- C% n
最近,Volker Dötsch研究组(前几天他来我们这做了一报告)在cell的一片文章指出Tap63a,也就是全长的p63a isoform的激活导致一个无法逆转的细胞死亡,值得一提的是TAp63a是p63 isoform中唯一一个没有transcriptional activation功能的isoformation,原因是TAp63a的尾部有一个transcription inactivation(TI)的domain。在这个意义上,我觉得 Np63α的表达,它的尾巴TI domian去抑制那些东西,或者通过抑制A去激活B还需要更多的研究。另外,不同p63 isoform之间平衡是怎样被打破的,也是一个很值得研究的东西。' k/ X( E, p- k7 J6 y# K9 z( y: F
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