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2006年日本科学家山中申弥首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞（iPSCs）。这种通过将完全分化的体细胞重编程，不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态的iPS 细胞被科学家们视为最有希望运用到再生医学及新药开发的重要资源，为人类各种遗传性及功能性疾病的研究和治疗带来了新希望。4 X! s7 D" J- X3 {& L. a1 M. f
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尽管近年来iPS技术不断取得发展，各种改良技术时有出现。然而转化效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。此外，在诱导过程中原癌基因c-Myc的使用增加了iPS细胞的潜在致癌性，也不利于其未来的临床应用。很多科学家都试图将这一基因取缔掉，以降低致癌性。但遗憾的是致癌性虽降低了，效率却更低了。( s9 z# v, [+ F/ u# l& D
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近日来自宾夕凡尼亚大学医学院的科学家们开发了一种创新的体细胞重编程技术。利用这一新技术研究人员绕开了四个转录因子，高效诱导生成了iPS细胞。相关研究成果以特写文章（Featured Article）发布在《细胞》（Cell）杂志旗下子刊《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）上。
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0 r! n8 R; ^* w “在这一研究中我们完全改变了游戏的规则，”宾夕凡尼亚大学再生医学研究所主任，医学、细胞与发育生物学系教授Edward Morrisey博士说：“这是我们首次绕开四个转录因子诱导生成了iPS细胞，并将重编程效率提高了100倍。”
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“提高体细胞重编程的效率是推动iPS细胞进入临床应用首要解决的问题，”美国国家心、肺和血液研究所的肺部疾病部（the National Heart, Lung, and Blood Institute's Division of Lung Diseases）的主任James Kiley博士表示：“这项新研究朝这一方向迈出了重要的一步，它也将进一步推动干细胞生物学的研究。”
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在采用microRNAs替代四个关键的转录因子基因之前，研究人员每重组10万个成体细胞只能获得不到20个的极少数iPS细胞。在这篇文章中，研究人员利用microRNA介导的新技术诱导10万个人类成体细胞，生成了大约1万个诱导多能干细胞。
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( K' M4 C, V6 {6 p, \: `" H Morrisey实验室在集中研究microRNAs在肺发育中的作用的过程中发现了这种microRNA介导新技术。这一实验室过去一直致力于研究一种名为miR302/367的microRNA簇，它对肺内胚层祖细胞的发育具有重要的作用。曾有研究报道这一microRNA簇高水平表达于胚胎干细胞和iPS细胞中，并且microRNAs能够改变这些细胞的表型。6 o# B# o: X* p7 \
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研究人员进行了一个简单的试验，他们在小鼠成纤细胞中表达microRNAs，结果非常惊讶地观察到看起来极像iPSCs的细胞群落。“我们非常惊喜在首次实验就获得了这样的结果，”Morrisey说：“同时我们还惊讶地发现这种新方法诱导重编程效率远远高于山中申弥博士首创的转录因子诱导法。”
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鉴于microRNAs常常发挥蛋白表达的阻遏因子作用，这很可能是由于它们抑制了四个转录因子及其他维持诱导干细胞状态的重要因子的抑制因子。然而对于miRNAs诱导生成iPS细胞的机制与转录因子有何不同之处还需要进一步的研究。% g+ h( \7 g1 R: ^4 z
Morrisey实验利用microRNA生成的iPS细胞已证实能够分化出小鼠的大部分组织，包括生殖细胞、卵子和精子。目前这一研究小组正与几个研究团体展开合作致力诱导这些iPS细胞重分化为心肌细胞、造血细胞和肝细胞。3 g/ D, {' \9 E: M1 p5 w2 U$ P
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“我们认为利用这种能以高通量形式从患者样品中制备出iPS细胞的新技术具有重要的意义，”Morrisey说。 通过合成miRNAs前体，可高水平地将microRNAs介导到细胞中，从而通过非基因方法高效地生成iPS细胞。
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“我们期望能够通过生成合成microRNAs，从而将成体细胞转化为诱导多能干细胞，并最终分化为其他类型的细胞。例如肝细胞、心肌细胞或神经细胞等，”Morrisey说。
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发表于 2011-4-12 07:50
